Безопасность и переносимость инъекции SYNB1891 отдельно или в комбинации с атезолизумабом у взрослых субъектов

Критерии включения:

1. Способен и желает добровольно завершить процесс получения информированного согласия (пациент или представитель пациента).
2. Взрослые в возрасте ≥ 18 лет (на день подписания информированного согласия) с гистологически или цитологически подтвержденной стадией III или IV распространенной/метастатической солидной опухолью или лимфомой, которая не поддается хирургическому вмешательству и для которой нет доступных терапевтических вариантов для увеличения выживаемости или для пациент не является кандидатом на стандартную терапию.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
5. ≥ 1 инъекционный, поддающийся измерению (≥ 10 мм в диаметре или ≥ 15 мм для узловых поражений), подходящее поражение в соответствии с определением RECIST 1.1 (Eisenhauer et al 2009), iRECIST (Seymour et al 2017) и/или LYRIC (Cheson et al. al 2016) и по оценке Исследователя. Приемлемые поражения должны быть невисцеральными и не должны располагаться ни в грудной, ни в брюшной, ни в тазовой полостях, ни в черепе, и должны поддаваться чрескожной инъекции и находиться вдали от крупных кровеносных сосудов или неврологических структур.
6. Возможность предоставить биопсии для анализа биомаркеров из инъецированных и (если доступно) неинъекционных поражений на исходном уровне и в другие моменты времени во время исследования.
7. Нормальная оксигенация без использования дополнительного кислорода.

8. Адекватная сердечная функция определяется следующим образом:

   1. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50 % по данным многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО), выполненных в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, при условии, что пациент не получал какие-либо потенциальные кардиотоксические агенты в промежуточный период. . Симптомы, связанные с дисфункцией левого желудочка, сердечной аритмией или ишемией сердца, должны быть <1 степени.
   2. Интервал QTc с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) <480 мс при скрининге.

9. Лабораторные значения в следующих диапазонах:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
   • Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл без переливания
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л1 (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию)
   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 50 мл/мин/1,73 м2
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН (допускается повышенный непрямой билирубин из-за синдрома Жильбера)
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ) и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН (АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН для участников с метастазами в печень и щелочная фосфатаза ≤ 5 × ВГН для участников с метастазами в печень или кости)
   • Альбумин ≥ 2,5 г/дл
   • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
   • (Тиреотропный гормон) ТТГ в пределах нормы или при стабильной заместительной терапии щитовидной железы

10. Согласитесь использовать приемлемый метод контрацепции после информированного согласия, на протяжении всего исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы SYNB1891 или атезолизумаба.

    Дополнительные критерии включения, применимые только к участникам исследования группы 2, следующие:

11. У пациентов должно быть достигнуто прогрессирование лечения моноклональными антителами к PD-1/L1 (mAb), вводимыми либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек (ИПК) или другими видами терапии, если это показано (если терапия ИКП не показана в качестве часть стандартного лечения, пациенты могут быть ранее не получавшими CPI).

Критерий исключения:

1. Химиотерапия, лучевая или биологическая терапия рака в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения, или неспособность каких-либо НЯ восстановиться до исходного уровня или NCI CTCAE Grade 1, за исключением любой степени алопеции, вызванной НЯ, вызванными введением противораковых препаратов > 28 днями раньше.
2. Системные иммуностимуляторы (включая, помимо прочего, интерферон (IFN) и (интерлейкин) IL-2) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
3. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение последних 5 лет (пациенты, перенесшие трансплантацию более 5 лет назад, имеют право на участие, при условии отсутствия симптомов реакции «трансплантат против хозяина»), которая требует текущего использования иммуносупрессоров.
4. Получение живой вакцины в течение 90 дней до первой дозы исследуемого препарата или ожидание потребности в такой вакцине во время лечения.
5. Прием варфарина или других пероральных антикоагулянтов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты могут перейти на эноксапарин, с удержанием дозы за день до в.т. инъекция SYNB1891 (если удержание дозы не противопоказано).
6. Прием антибиотиков в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
7. Участие в исследовании исследуемого агента и получение исследуемой терапии или использование исследуемого устройства в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. Диагностированный иммунодефицит или текущая хроническая системная стероидная терапия в дозах, превышающих заместительную (допускается преднизолон ≤ 10 мг/день или эквивалент) или любая другая форма иммунодепрессантов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Предполагаемая потребность в любой другой форме противоопухолевой терапии во время исследования.
10. История второго злокачественного новообразования, если не было завершено потенциально излечивающее лечение, без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет.
11. Клинически активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит (стабильные метастазы в головной мозг допускаются, если лечение было завершено ≥ 28 дней до первой дозы исследуемого препарата).
12. Иммуноопосредованный васкулит, панкреатит, колит, гепатит или нефрит в анамнезе.
13. Иммунозависимые НЯ в анамнезе, требующие прекращения предшествующей терапии PD-1/PD-L1.

14. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

    1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
    2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
    3. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
    1. Сыпь должна занимать < 10% поверхности тела;
    2. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности;
    3. Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
15. Аллергия на антибиотики, исключающая лечение инфекции E. coli Nissle 1917.
16. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или инфекция(и) гепатита В или С, если скрининговые тесты не показывают отрицательную вирусную нагрузку.
17. Известный активный туберкулез.
18. Инфекция 3 степени или выше по NCI CTCAE в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
19. Неспособность полностью оправиться от последствий серьезной операции. Операции, требующие общей анестезии, должны быть завершены за > 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата. Операция, требующая регионарной/эпидуральной анестезии, должна быть завершена более чем за 72 часа до первой дозы исследуемого препарата, и участники должны прийти в себя.
20. Сердечная недостаточность класса 3 или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, заболевание перикарда в анамнезе, рестриктивная кардиомиопатия, нестабильная стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда в течение 3–6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
21. Любое другое заболевание, которое, по мнению лечащего исследователя, может исказить результаты исследования, помешать участию участника или не в его интересах.

22. Беременность или кормление грудью или ожидаемое зачатие или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы SYNB1891 или атезолизумаба.

    Дополнительные критерии исключения, применимые только к участникам исследования группы 2, следующие:

23. Тяжелая аллергическая анафилактическая реакция в анамнезе после лечения моноклональными антителами к PD-1 или химерными или гуманизированными антителами или слитыми белками.
24. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, требующего лечения, или идиопатического пневмонита, или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.