Säkerhet och tolerabilitet av SYNB1891-injektion ensam eller i kombination med atezolizumab hos vuxna patienter

Inklusionskriterier:

1. Kan och är villig att frivilligt slutföra processen för informerat samtycke (patient eller patientens representant).
2. Vuxna ≥ 18 år (på dagen för undertecknandet av informerat samtycke) med histologiskt eller cytologiskt bekräftat stadium III eller IV avancerad/metastaserande solid tumör eller lymfom som inte är kirurgiskt resekterbart och för vilka inga terapeutiska alternativ finns tillgängliga för att förlänga överlevnaden eller för som patienten inte är en kandidat för standardbehandling.
3. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus ≤ 1.
4. Förväntad livslängd ≥ 3 månader.
5. ≥ 1 injicerbar, mätbar (≥ 10 mm i diameter eller ≥ 15 mm för nodala lesioner), kvalificerad lesion enligt definitionen av RECIST 1.1 (Eisenhauer et al 2009), iRECIST (Seymour et al 2017) och/eller LYRIC (Cheson et al. al 2016) och enligt bedömningen av utredaren. Kvalificerade lesioner måste vara icke-viscerala och får inte vara lokaliserade vare sig i bröst-, buk- eller bäckenhålorna eller i kraniet och måste vara mottagliga för perkutan injektion och borta från större blodkärl eller neurologiska strukturer.
6. Kunna tillhandahålla biopsier för biomarköranalys från injicerade och (om tillgängliga) icke-injicerade lesioner vid baslinjen och andra tidpunkter under studien.
7. Normal syresättning utan användning av extra syre.

8. Adekvat hjärtfunktion, definierad enligt följande:

   1. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) > 50 % genom multi-gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO) utförd inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen förutsatt att patienten inte har fått några potentiella kardiotoxiska medel under den mellanliggande perioden . Symtom relaterade till vänsterkammardysfunktion, hjärtarytmi eller hjärtischemi måste alla vara < grad 1.
   2. QTc-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) < 480 msek vid screening.

9. Laboratorievärden inom följande intervall:

   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1500/µL
   • Antal lymfocyter ≥ 500/µL
   • Trombocyter ≥ 100 000/µL utan transfusion
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L1 (patienter kan transfunderas för att uppfylla detta kriterium)
   • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN) ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 × ULN (förhöjt indirekt bilirubin på grund av Gilberts syndrom är tillåtet)
   • Aspartataminotransferas (AST), alanintransaminas (ALT) och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 × ULN (AST och ALT ≤ 5 × ULN för deltagare med levermetastaser och alkaliskt fosfatas ≤ 5 × ULN för deltagare med lever- eller benmetastaser)
   • Albumin ≥ 2,5 g/dL
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
   • (Tyreoideastimulerande hormon) TSH inom det normala referensintervallet eller vid stabil sköldkörtelersättningsterapi

10. Gå med på att använda en acceptabel preventivmetod efter informerat samtycke, under hela studien och i 5 månader efter den sista dosen av SYNB1891 eller atezolizumab.

    Ytterligare inklusionskriterier som endast gäller för deltagare i arm 2-studien är följande:

11. Patienterna måste ha fortskridit med behandling med en anti-PD-1/L1 monoklonal antikropp (mAb) administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra kontrollpunktshämmare (CPI) eller andra terapier, om indicerat (om CPI-behandling inte är indicerat som en en del av standardbehandlingen kan patienter vara CPI-naiva).

Exklusions kriterier:

1. Kemoterapi, strålning eller biologisk cancerterapi inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, eller misslyckande med biverkningar att återhämta sig till Baseline eller NCI CTCAE grad 1, med undantag för någon grad av alopeci från biverkningar orsakade av cancerterapier administrerade > 28 dagar tidigare.
2. Systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon (IFN) och (interleukin) IL-2) inom 28 dagar eller 5 halveringstider för läkemedelseliminering (beroende på vilken som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.
3. Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation inom de senaste 5 åren (patienter som har genomgått en transplantation för > 5 år sedan är berättigade förutsatt att inga symtom på transplantat-mot-värd-sjukdom föreligger) som kräver aktuell användning av immunsuppressorer.
4. Mottagande av ett levande vaccin inom 90 dagar före den första dosen av studiebehandlingen eller förväntan om ett behov av ett sådant vaccin under behandlingen.
5. Mottagande av warfarin eller andra orala antikoagulantia inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter kan byta till enoxaparin, med att hålla dosen dagen innan i.t. injektion av SYNB1891 (om det inte är kontraindicerat att hålla dosen).
6. Mottagande av antibiotika inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
7. Deltagande i en studie av ett prövningsmedel och mottagande av studieterapi eller användning av en prövningsapparat inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
8. Diagnostiserad immunbrist eller aktuell användning av kronisk systemisk steroidbehandling som överstiger ersättningsdoser (prednison ≤ 10 mg/dag eller motsvarande är acceptabelt) eller någon annan form av immunsuppressiv medicin inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
9. Förväntat behov av någon annan form av antineoplastisk terapi under studien.
10. Historik av en andra malignitet, såvida inte potentiellt botande behandling har avslutats, utan tecken på malignitet under 2 år.
11. Kliniskt aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit (stabila hjärnmetastaser är tillåtna om behandlingen avslutades ≥ 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen).
12. Historik av immunmedierad vaskulit, pankreatit, kolit, hepatit eller nefrit.
13. Historik med immunrelaterade biverkningar som kräver avbrytande av tidigare PD-1/PD-L1-behandling.

14. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel skleros, med följande undantag:

    1. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
    2. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
    3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:
    1. Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan;
    2. Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider;
    3. Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
15. Allergi mot antibiotika som utesluter behandling för infektion med E. coli Nissle 1917.
16. Humant immunbristvirus (HIV) och/eller hepatit B- eller C-infektion(er) om inte screeningtest indikerar negativ virusmängd.
17. Känd aktiv tuberkulos.
18. Grad 3 eller högre infektion enligt NCI CTCAE inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.
19. Misslyckande med att helt återhämta sig från effekterna av en större operation. Operationer som krävde generell anestesi måste genomföras > 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Kirurgi som kräver regional/epidural anestesi måste avslutas > 72 timmar före den första dosen av studiebehandlingen och deltagarna ska vara återställda.
20. Hjärtsvikt från New York Heart Association klass 3 eller högre, historia av perikardsjukdom, restriktiv kardiomyopati eller instabil angina eller nyligen genomförd hjärtinfarkt inom 3 till 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
21. Alla andra medicinska tillstånd som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande eller inte ligger i deltagarens bästa, enligt den behandlande utredaren.

22. Gravid eller ammande eller förväntad befruktning eller far till barn inom den beräknade varaktigheten av studien och i 5 månader efter den sista dosen av SYNB1891 eller atezolizumab.

    Ytterligare uteslutningskriterier som endast gäller för deltagare i arm 2-studien är följande:

23. Historik av en allvarlig allergisk anafylaktisk reaktion efter behandling med en PD-1 mAb eller mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
24. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit som kräver behandling, eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.