Sikkerhet og tolerabilitet av SYNB1891-injeksjon alene eller i kombinasjon med atezolizumab hos voksne personer

Inklusjonskriterier:

1. Evne og villige til frivillig å fullføre prosessen med informert samtykke (pasienten eller pasientens representant).
2. Voksne i alderen ≥ 18 år (på dagen for undertegning av informert samtykke) med histologisk eller cytologisk bekreftet stadium III eller IV avansert/metastatisk solid svulst eller lymfom som ikke er kirurgisk resekterbart og som ingen terapeutiske alternativer er tilgjengelige for for å forlenge overlevelse eller for som pasienten ikke er en kandidat for standardbehandling.
3. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus ≤ 1.
4. Forventet levealder ≥ 3 måneder.
5. ≥ 1 injiserbar, målbar (≥ 10 mm i diameter, eller ≥ 15 mm for nodale lesjoner), kvalifisert lesjon som definert av RECIST 1.1 (Eisenhauer et al 2009), iRECIST (Seymour et al 2017) og/eller LYRIC (Cheson et al. al 2016) og som vurdert av etterforskeren. Kvalifiserte lesjoner må være ikke-viscerale og må ikke være lokalisert verken i thorax-, buk- eller bekkenhulene eller i kraniet og må være mottagelig for perkutan injeksjon og vekk fra store blodårer eller nevrologiske strukturer.
6. Kunne gi biopsier for biomarkøranalyse fra injiserte og (hvis tilgjengelig) ikke-injiserte lesjoner ved baseline og andre tidspunkt i løpet av studien.
7. Normal oksygenering uten bruk av ekstra oksygen.

8. Tilstrekkelig hjertefunksjon, definert som følger:

   1. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 50 % ved multi-gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) utført innen 6 måneder før første dose studiebehandling forutsatt at pasienten ikke har mottatt noen potensielle kardiotoksiske midler i den mellomliggende perioden . Symptomer knyttet til venstre ventrikkeldysfunksjon, hjertearytmi eller hjerteiskemi må alle være < grad 1.
   2. QTc-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) < 480 msek ved screening.

9. Laboratorieverdier innenfor følgende områder:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/µL
   • Lymfocyttantall ≥ 500/µL
   • Blodplater ≥ 100 000/µL uten transfusjon
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L1 (pasienter kan bli transfundert for å oppfylle dette kriteriet)
   • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 × ULN (forhøyet indirekte bilirubin på grunn av Gilberts syndrom er tillatt)
   • Aspartataminotransferase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN (AST og ALT ≤ 5 × ULN for deltakere med levermetastaser og alkalisk fosfatase ≤ 5 × ULN for deltakere med lever- eller benmetastaser)
   • Albumin ≥ 2,5 g/dL
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
   • (Tyreoideastimulerende hormon) TSH innenfor det normale referanseområdet eller ved stabil thyreoideaerstatningsterapi

10. Godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode etter informert samtykke, gjennom hele studien og i 5 måneder etter siste dose av SYNB1891 eller atezolizumab.

    Ytterligere inklusjonskriterier som bare gjelder for arm 2 studiedeltakere er som følger:

11. Pasienter må ha kommet videre med behandling med et anti-PD-1/L1 monoklonalt antistoff (mAb) administrert enten som monoterapi, eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere (CPI) eller andre terapier, hvis indisert (hvis CPI-behandling ikke er indisert som en en del av standardbehandling, kan pasienter være CPI-naive).

Ekskluderingskriterier:

1. Kjemoterapi, stråling eller biologisk kreftbehandling innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen, eller unnlatelse av noen AEer til å komme seg til baseline eller NCI CTCAE Grad 1, bortsett fra enhver grad av alopecia fra AEer forårsaket av kreftterapi administrert > 28 dager tidligere.
2. Systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon (IFN) og (interleukin) IL-2) innen 28 dager eller 5 halveringstider for legemiddeleliminering (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
3. Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 5 årene (pasienter som har hatt en transplantasjon for > 5 år siden er kvalifisert forutsatt at ingen symptomer på graft versus-host sykdom er tilstede) som krever nåværende bruk av immunsuppressorer.
4. Mottak av en levende vaksine innen 90 dager før første dose av studiebehandling eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling.
5. Mottak av warfarin eller andre orale antikoagulantia innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen. Pasienter kan bytte til enoksaparin, med å holde dosen dagen før i.t. injeksjon av SYNB1891 (hvis det ikke er kontraindisert å holde dosen).
6. Mottak av antibiotika innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen.
7. Deltakelse i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottak av studieterapi eller bruk av en undersøkelsesenhet innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
8. Diagnostisert immunsvikt eller nåværende bruk av kronisk systemisk steroidbehandling i overkant av erstatningsdoser (prednison ≤ 10 mg/dag eller tilsvarende er akseptabelt) eller annen form for immunsuppressiv medisin innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen.
9. Forventet behov for enhver annen form for antineoplastisk terapi under studien.
10. Anamnese med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført, uten tegn på malignitet på 2 år.
11. Klinisk aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt (stabile hjernemetastaser er tillatt dersom behandlingen ble fullført ≥ 28 dager før første dose av studiebehandlingen).
12. Anamnese med immunmediert vaskulitt, pankreatitt, kolitt, hepatitt eller nefritt.
13. Anamnese med immunrelaterte bivirkninger som krever seponering av tidligere PD-1/PD-L1-behandling.

14. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose, med følgende unntak:

    1. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
    2. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
    3. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:
    1. Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten;
    2. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider;
    3. Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
15. Allergi mot antibiotika som utelukker behandling for infeksjon med E. coli Nissle 1917.
16. Humant immunsviktvirus (HIV) og/eller hepatitt B- eller C-infeksjon(er) med mindre screeningtester indikerer negativ virusmengde.
17. Kjent aktiv tuberkulose.
18. Grad 3 eller høyere infeksjon i henhold til NCI CTCAE innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
19. Unnlatelse av å komme seg helt fra effektene av større operasjoner. Operasjoner som krevde generell anestesi må fullføres > 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Kirurgi som krever regional/epidural anestesi må fullføres > 72 timer før første dose av studiebehandlingen, og deltakerne bør være friske.
20. Hjertesvikt av New York Heart Association klasse 3 eller høyere, historie med perikardiell sykdom, restriktiv kardiomyopati eller ustabil angina eller nylig hjerteinfarkt innen 3 til 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen.
21. Enhver annen medisinsk tilstand som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse, eller som ikke er i deltakerens beste interesse, etter den behandlende etterforskerens mening.

22. Gravid eller ammende eller forventet unnfangelse eller far til barn innen den anslåtte varigheten av studien og i 5 måneder etter siste dose av SYNB1891 eller atezolizumab.

    Ytterligere eksklusjonskriterier som bare gjelder for deltakere i arm 2-studien er som følger:

23. Anamnese med en alvorlig allergisk anafylaktisk reaksjon etter behandling med en PD-1 mAb eller mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
24. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt som krever behandling, eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening CT-skanning av brystet.