Innocuité et tolérabilité de l'injection de SYNB1891 seul ou en association avec l'atezolizumab chez les sujets adultes

Critère d'intégration:

1. Capable et désireux de compléter volontairement le processus de consentement éclairé (patient ou représentant du patient).
2. Adultes âgés de ≥ 18 ans (au jour de la signature du consentement éclairé) atteints d'une tumeur ou d'un lymphome solide avancé/métastatique de stade III ou IV confirmé histologiquement ou cytologiquement, non résécable chirurgicalement et pour lesquels aucune option thérapeutique n'est disponible pour prolonger la survie ou pour où le patient n'est pas un candidat pour le traitement standard.
3. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
4. Espérance de vie ≥ 3 mois.
5. ≥ 1 injectable, mesurable (≥ 10 mm de diamètre ou ≥ 15 mm pour les lésions ganglionnaires), lésion éligible telle que définie par RECIST 1.1 (Eisenhauer et al 2009), iRECIST (Seymour et al 2017) et/ou LYRIC (Cheson et al 2016) et tel qu'évalué par l'enquêteur. Les lésions éligibles doivent être non viscérales et ne doivent pas être situées dans les cavités thoracique, abdominale ou pelvienne ou dans le crâne et doivent se prêter à une injection percutanée et être éloignées des principaux vaisseaux sanguins ou des structures neurologiques.
6. Capable de fournir des biopsies pour l'analyse des biomarqueurs à partir de lésions injectées et (si disponibles) non injectées au départ et à d'autres moments de l'étude.
7. Oxygénation normale sans apport d'oxygène supplémentaire.

8. Fonction cardiaque adéquate, définie comme suit :

   1. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % par acquisition multi-gated (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO) effectué dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, à condition que le patient n'ait reçu aucun agent cardiotoxique potentiel dans l'intervalle . Les symptômes liés à un dysfonctionnement ventriculaire gauche, à une arythmie cardiaque ou à une ischémie cardiaque doivent tous être < Grade 1.
   2. Intervalle QTc corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) < 480 msec au dépistage.

9. Valeurs de laboratoire dans les plages suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500/µL
   • Nombre de lymphocytes ≥ 500/µL
   • Plaquettes ≥ 100 000/µL sans transfusion
   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L1 (les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère)
   • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) > 50 mL/min/1,73 m2
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN (une bilirubine indirecte élevée en raison du syndrome de Gilbert est autorisée)
   • Aspartate Aminotransférase (AST), Alanine Transaminase (ALT) et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN (AST et ALT ≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques et phosphatase alcaline ≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques ou osseuses)
   • Albumine ≥ 2,5 g/dL
   • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
   • (hormone stimulant la thyroïde) TSH dans la plage de référence normale ou sous traitement de remplacement de la thyroïde stable

10. Accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable après consentement éclairé, tout au long de l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose de SYNB1891 ou d'atezolizumab.

    Les critères d'inclusion supplémentaires qui s'appliquent uniquement aux participants à l'étude du bras 2 sont les suivants :

11. Les patients doivent avoir progressé sous traitement avec un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD-1/L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle (IPC) ou d'autres thérapies, si indiqué (si la thérapie par IPC n'est pas indiquée comme dans le cadre d'un traitement standard, les patients peuvent être naïfs à l'ICP).

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie anticancéreuse biologique dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, ou échec de tout EI à récupérer au niveau de référence ou au grade 1 du NCI CTCAE, à l'exception de tout grade d'alopécie due aux EI causés par des traitements anticancéreux administrés> 28 jours plus tôt.
2. Agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron (IFN) et (interleukine) IL-2) dans les 28 jours ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.
3. Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques au cours des 5 dernières années (les patients ayant subi une greffe il y a plus de 5 ans sont éligibles à condition qu'aucun symptôme de maladie du greffon contre l'hôte ne soit présent) qui nécessite l'utilisation actuelle d'immunosuppresseurs.
4. Réception d'un vaccin vivant dans les 90 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ou anticipation d'un besoin d'un tel vaccin pendant le traitement.
5. Réception de warfarine ou d'autres anticoagulants oraux dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients peuvent passer à l'énoxaparine, en maintenant la dose la veille. injection de SYNB1891 (si le maintien de la dose n'est pas contre-indiqué).
6. Réception d'antibiotiques dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
7. Participation à une étude d'un agent expérimental et réception d'un traitement à l'étude ou utilisation d'un dispositif expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
8. Immunodéficience diagnostiquée ou utilisation actuelle d'une corticothérapie systémique chronique au-delà des doses de remplacement (prednisone ≤ 10 mg/jour ou équivalent est acceptable) ou de toute autre forme de médicament immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
9. Besoin anticipé de toute autre forme de traitement antinéoplasique pendant l'étude.
10. Antécédents d'une deuxième tumeur maligne, sauf si un traitement potentiellement curatif a été terminé, sans signe de malignité depuis 2 ans.
11. Métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement actives et/ou méningite carcinomateuse (les métastases cérébrales stables sont autorisées si le traitement a été terminé ≥ 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude).
12. Antécédents de vascularite, de pancréatite, de colite, d'hépatite ou de néphrite à médiation immunitaire.
13. Antécédents d'EI liés au système immunitaire nécessitant l'arrêt d'un traitement antérieur par PD-1/PD-L1.

14. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

    1. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
    2. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
    3. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
    1. L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle ;
    2. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance ;
    3. Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois.
15. Allergie aux antibiotiques qui empêche le traitement de l'infection par E. coli Nissle 1917.
16. Infection(s) par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou l'hépatite B ou C, sauf si les tests de dépistage indiquent une charge virale négative.
17. Tuberculose active connue.
18. Infection de grade 3 ou supérieur selon le NCI CTCAE dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie sévère.
19. Incapacité à se remettre complètement des effets d'une intervention chirurgicale majeure. Les chirurgies nécessitant une anesthésie générale doivent être terminées > 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude. La chirurgie nécessitant une anesthésie régionale/péridurale doit être terminée > 72 heures avant la première dose de traitement à l'étude et les participants doivent être récupérés.
20. Insuffisance cardiaque de classe 3 ou supérieure de la New York Heart Association, antécédents de maladie péricardique, cardiomyopathie restrictive, ou angor instable ou infarctus du myocarde récent dans les 3 à 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
21. Toute autre condition médicale qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant, de l'avis de l'investigateur traitant.

22. Enceinte ou allaitante ou conception anticipée ou paternité d'enfants pendant la durée prévue de l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose de SYNB1891 ou d'atezolizumab.

    Les critères d'exclusion supplémentaires qui s'appliquent uniquement aux participants à l'étude du bras 2 sont les suivants :

23. Antécédents de réaction anaphylactique allergique sévère suite à un traitement avec un mAb PD-1 ou des anticorps chimériques ou humanisés ou des protéines de fusion.
24. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse nécessitant un traitement ou de pneumonie idiopathique, ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie pulmonaire.