Bezpečnost a snášenlivost injekce SYNB1891 samostatně nebo v kombinaci s atezolizumabem u dospělých jedinců

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný a ochotný dobrovolně dokončit proces informovaného souhlasu (pacient nebo zástupce pacienta).
2. Dospělí ve věku ≥ 18 let (v den podpisu informovaného souhlasu) s histologicky nebo cytologicky potvrzeným stadiem III nebo IV pokročilým/metastazujícím solidním nádorem nebo lymfomem, který není chirurgicky resekabilní a pro který nejsou dostupné žádné terapeutické možnosti pro prodloužení přežití nebo pro u kterého pacient není kandidátem na standardní péči.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
4. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
5. ≥ 1 injekčně měřitelná (≥ 10 mm v průměru nebo ≥ 15 mm pro nodální léze), způsobilá léze podle definice RECIST 1.1 (Eisenhauer et al 2009), iRECIST (Seymour et al 2017) a/nebo LYRIC (Cheson et al. al 2016) a podle posouzení vyšetřovatelem. Způsobilé léze musí být neviscerální a nesmí se nacházet v hrudní, břišní nebo pánevní dutině ani v lebce a musí být přístupné pro perkutánní injekci a mimo hlavní krevní cévy nebo neurologické struktury.
6. Schopnost poskytnout biopsie pro analýzu biomarkerů z injikovaných a (pokud jsou k dispozici) neinjektovaných lézí ve výchozím stavu a v jiných časových bodech během studie.
7. Normální okysličení bez použití doplňkového kyslíku.

8. Přiměřená srdeční funkce, definovaná takto:

   1. Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 % na základě skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramu (ECHO) provedeného během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby za předpokladu, že pacient v mezidobí nedostal žádné potenciální kardiotoxické látky . Příznaky související s dysfunkcí levé komory, srdeční arytmií nebo srdeční ischémií musí být všechny < stupeň 1.
   2. QTc interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) < 480 ms při screeningu.

9. Laboratorní hodnoty v následujících rozmezích:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/µL
   • Počet lymfocytů ≥ 500/µL
   • Krevní destičky ≥ 100 000/µL bez transfuze
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l1 (pacientům lze podat transfuzi, aby splnili toto kritérium)
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN (je povolen zvýšený nepřímý bilirubin kvůli Gilbertovu syndromu)
   • Aspartátaminotransferáza (AST), alanintransamináza (ALT) a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN (AST a ALT ≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami a alkalickou fosfatázou ≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními nebo kostními metastázami)
   • Albumin ≥ 2,5 g/dl
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
   • (Tyreotropní hormon) TSH v normálním referenčním rozmezí nebo na stabilní substituční léčbě štítné žlázy

10. Souhlaste s používáním přijatelné metody antikoncepce po informovaném souhlasu, po celou dobu studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce SYNB1891 nebo atezolizumabu.

    Další kritéria pro zařazení, která se vztahují pouze na účastníky studie Arm 2, jsou následující:

11. U pacientů musí progredovat léčba anti-PD-1/L1 monoklonální protilátkou (mAb) podávanou buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolního bodu (CPI) nebo jinými terapiemi, pokud je to indikováno (pokud terapie CPI není indikována jako součástí standardní terapie, pacienti mohou být naivní CPI).

Kritéria vyloučení:

1. Chemoterapie, ozařování nebo biologická léčba rakoviny během 14 dnů před první dávkou studijní léčby nebo selhání zotavení některého AE na základní úroveň nebo NCI CTCAE stupeň 1, s výjimkou jakéhokoli stupně alopecie z AE způsobených protinádorovými terapeutiky podávanými > 28 dny dříve.
2. Systémová imunostimulační činidla (včetně, aniž by byl výčet omezující, interferonu (IFN) a (interleukinu) IL-2) během 28 dnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
3. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk během posledních 5 let (pacienti, kteří podstoupili transplantaci před > 5 lety, jsou způsobilí za předpokladu, že nejsou přítomny žádné příznaky reakce štěpu proti hostiteli), která vyžaduje současné používání imunosupresiv.
4. Příjem živé vakcíny během 90 dnů před první dávkou studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby.
5. Podávání warfarinu nebo jiných perorálních antikoagulancií během 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti mohou přejít na enoxaparin s držením dávky den před i.t. injekci SYNB1891 (pokud držení dávky není kontraindikováno).
6. Příjem antibiotik během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
7. Účast na studii zkoumané látky a přijetí studijní terapie nebo použití zkušebního zařízení během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
8. Diagnostikovaná imunodeficience nebo současné užívání chronické systémové terapie steroidy nad substituční dávky (je přijatelný prednison ≤ 10 mg/den nebo ekvivalent) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní medikace během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
9. Předpokládaná potřeba jakékoli jiné formy antineoplastické terapie během studie.
10. Anamnéza druhé malignity, pokud nebyla dokončena potenciálně kurativní léčba, bez známek malignity po dobu 2 let.
11. Klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida (stabilní mozkové metastázy jsou povoleny, pokud byla léčba dokončena ≥ 28 dní před první dávkou studijní léčby).
12. Anamnéza imunitně zprostředkované vaskulitidy, pankreatitidy, kolitidy, hepatitidy nebo nefritidy.
13. Nežádoucí účinky související s imunitou v anamnéze vyžadující přerušení předchozí léčby PD-1/PD-L1.

14. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

    1. Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
    2. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
    3. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
    1. Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla;
    2. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností;
    3. Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
15. Alergie na antibiotika, která vylučuje léčbu infekce E. coli Nissle 1917.
16. Infekce (infekce) virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo hepatitidou B nebo C, pokud screeningové testy neukazují negativní virovou zátěž.
17. Známá aktivní tuberkulóza.
18. Infekce 3. nebo vyššího stupně podle NCI CTCAE během 28 dnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii.
19. Neschopnost plně se zotavit z následků velkého chirurgického zákroku. Operace, které vyžadovaly celkovou anestezii, musí být dokončeny > 14 dní před první dávkou studovaného léku. Operace vyžadující regionální/epidurální anestezii musí být dokončena > 72 hodin před první dávkou studijní léčby a účastníci by měli být uzdraveni.
20. Srdeční selhání třídy 3 nebo vyšší New York Heart Association, anamnéza perikardiálního onemocnění, restriktivní kardiomyopatie nebo nestabilní angina pectoris nebo nedávný infarkt myokardu během 3 až 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
21. Jakýkoli jiný zdravotní stav, který by mohl ovlivnit výsledky studie, narušit účast účastníka nebo podle názoru ošetřujícího zkoušejícího není v nejlepším zájmu účastníka.

22. Těhotná nebo kojená nebo předpokládané početí nebo zplodení dětí během plánované doby trvání studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce SYNB1891 nebo atezolizumabu.

    Další kritéria vyloučení, která se vztahují pouze na účastníky studie Arm 2, jsou následující:

23. Závažná alergická anafylaktická reakce v anamnéze po léčbě PD-1 mAb nebo chimérickými nebo humanizovanými protilátkami nebo fúzními proteiny.
24. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem vyvolaná pneumonitida vyžadující léčbu nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.