Seguridad y tolerabilidad de la inyección de SYNB1891 sola o en combinación con atezolizumab en sujetos adultos

Criterios de inclusión:

1. Capaz y dispuesto a completar voluntariamente el proceso de consentimiento informado (paciente o representante del paciente).
2. Adultos ≥ 18 años (el día de la firma del consentimiento informado) con tumor sólido avanzado/metastásico en estadio III o IV confirmado histológica o citológicamente o linfoma que no es resecable quirúrgicamente y para los que no hay opciones terapéuticas disponibles para prolongar la supervivencia o para que el paciente no es candidato para la terapia estándar.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
4. Esperanza de vida ≥ 3 meses.
5. ≥ 1 inyectable, medible (≥ 10 mm de diámetro o ≥ 15 mm para lesiones ganglionares), lesión elegible según lo definido por RECIST 1.1 (Eisenhauer et al 2009), iRECIST (Seymour et al 2017) y/o LYRIC (Cheson et al. al 2016) y según lo evaluado por el Investigador. Las lesiones elegibles deben ser no viscerales y no deben estar ubicadas en las cavidades torácica, abdominal o pélvica o en el cráneo y deben ser susceptibles de inyección percutánea y alejadas de los principales vasos sanguíneos o estructuras neurológicas.
6. Capaz de proporcionar biopsias para el análisis de biomarcadores de lesiones inyectadas y (si están disponibles) no inyectadas al inicio y en otros momentos durante el estudio.
7. Oxigenación normal sin el uso de oxígeno suplementario.

8. Función cardíaca adecuada, definida como sigue:

   1. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50 % mediante escaneo de adquisición multi-gated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) realizado dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, siempre que el paciente no haya recibido ningún agente cardiotóxico potencial en el período intermedio . Los síntomas relacionados con la disfunción ventricular izquierda, la arritmia cardíaca o la isquemia cardíaca deben ser todos < Grado 1.
   2. Intervalo QTc corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) < 480 ms en la selección.

9. Valores de laboratorio dentro de los siguientes rangos:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/µL
   • Recuento de linfocitos ≥ 500/µL
   • Plaquetas ≥ 100.000/µL sin transfusión
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L1 (los pacientes pueden recibir transfusión para cumplir con este criterio)
   • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 50 ml/min/1,73 m2
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de lo normal (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN (se permite bilirrubina indirecta elevada debido al síndrome de Gilbert)
   • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina transaminasa (ALT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × ULN (AST y ALT ≤ 5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas y fosfatasa alcalina ≤ 5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas o óseas)
   • Albúmina ≥ 2,5 g/dL
   • Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   • (hormona estimulante de la tiroides) TSH dentro del rango de referencia normal o en terapia de reemplazo tiroideo estable

10. Acepte usar un método anticonceptivo aceptable después del consentimiento informado, durante todo el estudio y durante 5 meses después de la última dosis de SYNB1891 o atezolizumab.

    Los criterios de inclusión adicionales que se aplican solo a los participantes del estudio del Grupo 2 son los siguientes:

11. Los pacientes deben haber progresado en el tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control (CPI) u otras terapias, si está indicado (si la terapia con CPI no está indicada como parte de la terapia estándar de atención, los pacientes pueden no haber recibido CPI).

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia, radiación o terapia biológica contra el cáncer dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o fracaso de cualquier EA para recuperarse al valor inicial o al grado 1 de NCI CTCAE, excepto cualquier grado de alopecia por EA causados ​​por terapias contra el cáncer administradas > 28 dias antes
2. Agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón (IFN) e (interleucina) IL-2) dentro de los 28 días o 5 vidas medias de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
3. Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en los últimos 5 años (los pacientes que han tenido un trasplante hace más de 5 años son elegibles siempre que no presenten síntomas de enfermedad de injerto contra huésped) que requiera el uso actual de inmunosupresores.
4. Recepción de una vacuna viva dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento.
5. Recibir warfarina u otros anticoagulantes orales en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes pueden cambiar a enoxaparina, manteniendo la dosis el día anterior. inyección de SYNB1891 (si no está contraindicado mantener la dosis).
6. Recepción de antibióticos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Participación en un estudio de un agente en investigación y recepción de la terapia del estudio o uso de un dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. Inmunodeficiencia diagnosticada o uso actual de terapia crónica con esteroides sistémicos en exceso de las dosis de reemplazo (prednisona ≤ 10 mg/día o equivalente es aceptable) o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Requerimiento anticipado de cualquier otra forma de terapia antineoplásica durante el estudio.
10. Antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo, sin evidencia de malignidad durante 2 años.
11. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activas y/o meningitis carcinomatosa (se permiten metástasis cerebrales estables si el tratamiento se completó ≥ 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
12. Antecedentes de vasculitis, pancreatitis, colitis, hepatitis o nefritis inmunomediadas.
13. Antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario que requirieron la interrupción del tratamiento previo con PD-1/PD-L1.

14. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

    1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
    2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
    3. Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
    1. La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal;
    2. La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia;
    3. Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
15. Alergia a los antibióticos que impide el tratamiento de la infección por E. coli Nissle 1917.
16. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o hepatitis B o C, a menos que las pruebas de detección indiquen una carga viral negativa.
17. Tuberculosis activa conocida.
18. Infección de grado 3 o superior según NCI CTCAE dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, lo que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
19. Incapacidad para recuperarse por completo de los efectos de una cirugía mayor. Las cirugías que requirieron anestesia general deben completarse > 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. La cirugía que requiera anestesia regional/epidural debe completarse > 72 horas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y los participantes deben recuperarse.
20. Insuficiencia cardíaca de clase 3 o superior de la New York Heart Association, antecedentes de enfermedad pericárdica, miocardiopatía restrictiva o angina inestable o infarto de miocardio reciente dentro de los 3 a 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
21. Cualquier otra condición médica que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante o no sea lo mejor para el participante, en opinión del Investigador tratante.

22. Embarazada o amamantando o concepción anticipada o paternidad de niños dentro de la duración proyectada del estudio y durante 5 meses después de la última dosis de SYNB1891 o atezolizumab.

    Los criterios de exclusión adicionales que se aplican solo a los participantes del estudio del Grupo 2 son los siguientes:

23. Antecedentes de una reacción anafiláctica alérgica grave después del tratamiento con un mAb PD-1 o con anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
24. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos que requiere tratamiento, o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.