Sicurezza e tollerabilità dell'iniezione di SYNB1891 da sola o in combinazione con atezolizumab in soggetti adulti

Criterio di inclusione:

1. In grado e disposto a completare volontariamente il processo di consenso informato (paziente o rappresentante del paziente).
2. Adulti di età ≥ 18 anni (il giorno della firma del consenso informato) con tumore o linfoma solido avanzato/metastatico di stadio III o IV confermato istologicamente o citologicamente che non è resecabile chirurgicamente e per i quali non sono disponibili opzioni terapeutiche per prolungare la sopravvivenza o per che il paziente non è un candidato per la terapia standard.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
5. ≥ 1 lesione iniettabile, misurabile (≥ 10 mm di diametro o ≥ 15 mm per lesioni linfonodali), lesione ammissibile come definita da RECIST 1.1 (Eisenhauer et al 2009), iRECIST (Seymour et al 2017) e/o LYRIC (Cheson et al. al 2016) e come valutato dall'investigatore. Le lesioni ammissibili devono essere non viscerali e non devono essere localizzate nelle cavità toraciche, addominali o pelviche o nel cranio e devono essere suscettibili di iniezione percutanea e lontane dai principali vasi sanguigni o dalle strutture neurologiche.
6. In grado di fornire biopsie per l'analisi dei biomarcatori da lesioni iniettate e (se disponibili) non iniettate al basale e in altri punti temporali durante lo studio.
7. Normale ossigenazione senza l'uso di ossigeno supplementare.

8. Adeguata funzione cardiaca, definita come segue:

   1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50% mediante acquisizione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) eseguito entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio, a condizione che il paziente non abbia ricevuto alcun potenziale agente cardiotossico nel periodo intermedio . I sintomi relativi a disfunzione ventricolare sinistra, aritmia cardiaca o ischemia cardiaca devono essere tutti < Grado 1.
   2. Intervallo QTc corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) <480 msec allo screening.

9. Valori di laboratorio entro i seguenti range:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/µL
   • Conta dei linfociti ≥ 500/µL
   • Piastrine ≥ 100.000/µL senza trasfusione
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L1 (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio)
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale> 1,5 × ULN (la bilirubina indiretta elevata a causa della sindrome di Gilbert è consentita)
   • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina transaminasi (ALT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN (AST e ALT ≤ 5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche e fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche o ossee)
   • Albumina ≥ 2,5 g/dL
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   • (ormone stimolante la tiroide) TSH entro il normale intervallo di riferimento o in terapia sostitutiva tiroidea stabile

10. Accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dopo il consenso informato, durante lo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di SYNB1891 o atezolizumab.

    Ulteriori criteri di inclusione che si applicano solo ai partecipanti allo studio del Braccio 2 sono i seguenti:

11. I pazienti devono essere progrediti con il trattamento con un anticorpo monoclonale (mAb) anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint (CPI) o altre terapie, se indicato (se la terapia con CPI non è indicata come parte della terapia standard di cura, i pazienti possono essere naïve al CPI).

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia, radioterapia o terapia antitumorale biologica entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, o mancato recupero di qualsiasi evento avverso al basale o al grado 1 NCI CTCAE, ad eccezione di qualsiasi grado di alopecia da eventi avversi causati da terapie antitumorali somministrate > 28 giorni prima.
2. Agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone (IFN) e (interleuchina) IL-2) entro 28 giorni o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.
3. Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche negli ultimi 5 anni (i pazienti che hanno avuto un trapianto > 5 anni fa sono ammissibili a condizione che non siano presenti sintomi di malattia del trapianto contro l'ospite) che richiede l'uso corrente di immunosoppressori.
4. Ricezione di un vaccino vivo entro 90 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento.
5. Ricezione di warfarin o altri anticoagulanti orali entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti possono passare all'enoxaparina, mantenendo la dose il giorno prima dell'i.t. iniezione di SYNB1891 (se mantenere la dose non è controindicato).
6. Ricezione di antibiotici entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
7. Partecipazione a uno studio su un agente sperimentale e ricezione della terapia in studio o utilizzo di un dispositivo sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
8. - Immunodeficienza diagnosticata o uso corrente di terapia steroidea sistemica cronica in eccesso rispetto alle dosi sostitutive (prednisone ≤ 10 mg / die o equivalente è accettabile) o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressore entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
9. Requisito previsto di qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica durante lo studio.
10. Storia di un secondo tumore maligno, a meno che non sia stato completato un trattamento potenzialmente curativo, senza evidenza di tumore maligno per 2 anni.
11. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attive e/o meningite carcinomatosa (le metastasi cerebrali stabili sono consentite se il trattamento è stato completato ≥ 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio).
12. Storia di vasculite immuno-mediata, pancreatite, colite, epatite o nefrite.
13. Storia di eventi avversi immuno-correlati che richiedono l'interruzione della precedente terapia PD-1/PD-L1.

14. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

    1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
    2. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
    3. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
    1. L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea;
    2. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza;
    3. Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti.
15. Allergia agli antibiotici che preclude il trattamento per l'infezione da E. coli Nissle 1917.
16. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o infezione da epatite B o C a meno che i test di screening non indichino una carica virale negativa.
17. Tubercolosi attiva nota.
18. Infezione di grado 3 o superiore secondo NCI CTCAE entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave.
19. Mancato recupero completo dagli effetti di un intervento chirurgico importante. Gli interventi chirurgici che hanno richiesto l'anestesia generale devono essere completati > 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. La chirurgia che richiede l'anestesia regionale/epidurale deve essere completata > 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio e i partecipanti devono essere recuperati.
20. Insufficienza cardiaca di Classe 3 o superiore della New York Heart Association, anamnesi di malattia pericardica, cardiomiopatia restrittiva o angina instabile o infarto miocardico recente da 3 a 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
21. Qualsiasi altra condizione medica che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante o non è nel migliore interesse del partecipante, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.

22. Gravidanza o allattamento o concepimento anticipato o paternità entro la durata prevista dello studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di SYNB1891 o atezolizumab.

    Ulteriori criteri di esclusione che si applicano solo ai partecipanti allo studio del Braccio 2 sono i seguenti:

23. Storia di una grave reazione anafilattica allergica dopo il trattamento con un mAb PD-1 o con anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione.
24. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci che richiede trattamento o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace di screening.