Undersøgelse af NMS-03305293 i Pts med udvalgte avancerede/metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for dosiseskalering og dosisudvidelsesdel:

1. Patienter med histologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden/metastatisk HER2 negativ brystkræft, epitelial ovariecancer, kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) eller bugspytkirtelkræft. BRCA1- og BRCA2-mutationsstatus er ikke påkrævet for tilmelding til dosiseskaleringsdelen, men berigelse med skadelige/patogene eller sandsynlige patogene/mistænkte skadelige BRCA-bærere vil blive forsøgt.

2. Patienter skal have progressiv sygdom defineret af RECIST 1.1 efter standardbehandling eller være uegnede til standardbehandling. For CRPC-patienter er sygdomsprogression ved studiestart defineret som et eller flere af følgende tre kriterier (ifølge PCWG2):

   • PSA-progression defineret ved minimum tre stigende PSA-niveauer med et interval på ≥ 1 uge mellem hver bestemmelse. PSA-værdien ved screeningsbesøget bør være ≥ 2,0 ng/ml (µg/L). Hvis den tredje PSA-værdi er mindre end anden PSA, skal en fjerde PSA gentages, og hvis værdien er højere end anden, skal den betragtes som progressiv sygdom;
   • Progression af blødt væv/visceral sygdom defineret af RECIST 1.1;
   • Knoglesygdomsprogression defineret af to eller flere nye læsioner på knoglescanning.
3. Mandlige eller kvindelige patienter med en alder ≥ 18 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) ≤ 2.
5. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
6. Underskrevet og dateret IEC eller IRB-godkendt informeret samtykke.
7. Der skal være gået mindst 4 uger eller, i fravær af toksicitet, 5 halveringstider, siden afslutning af tidligere kræftbehandling (mindst 6 uger for nitrosureas, mitomycin C og liposomal doxorubicin) før cyklus 1 dag 1.
8. Forudgående platinbehandling er tilladt, forudsat at kriterierne for platin refraktær sygdom ikke er opfyldt (se eksklusionskriterium n.3).
9. Resolution af alle akutte toksiske virkninger (eksklusive alopeci) af enhver tidligere anticancerterapi til NCI CTC (Version 5.0) Grade ≤ 1 eller til baseline laboratorieværdier som defineret i inklusionskriterium nummer 10.
10. Tilstrækkelig hæmatologisk profil, nyre- og leverfunktioner.
11. Alle patienter skal inden tilmelding være enige om at gennemgå germline BRCA1 og BRCA2 test på blod. Testen vil blive udført i et centraliseret laboratorium udvalgt af sponsoren. Tilgængeligheden af ​​en ad hoc-blodprøve er obligatorisk for BRCA-analyse af central kimlinje både ved dosiseskalering og dosisudvidelse.
12. Patienter skal bruge effektiv prævention eller abstinens. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention eller afholdenhed i terapiperioden og i de følgende 90 dage efter seponering af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge effektiv prævention eller afholdenhed i terapiperioden og i de følgende 90 dage efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen.
13. Evne til at sluge kapsler intakte (uden at tygge, knuse eller åbne).

14. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesindikationer eller procedurer.

    Inklusionskriterier, der er specifikke for dosisudvidelsesdelen:

15. Patienter skal have skadelig/patogen kimlinie eller sandsynlig patogen/mistænkt skadelig BRCA1- eller BRCA2-mutation bekræftet af det centraliserede laboratorium udvalgt af sponsoren.
16. Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST) undtagen for CRPC-patienter, der kan have ikke-målbar sygdom.

17. Patienter skal have modtaget følgende tidligere behandling:

    • HER2 negativ brystkræft: ikke mere end 3 tidligere kemoterapiregimer for lokalt fremskreden og/eller metastatisk sygdom (ingen grænse for tidligere hormonbehandlinger eller målrettede anticancerterapier). Mindst 1 linje taxan- eller antracyklinbaseret kemoterapi, hvis ikke kontraindiceret, i adjuverende/neoadjuverende eller metastatiske omgivelser. Hvis HR (hormonreceptor) positiv, mindst 1 linje med tidligere endokrin behandling. Forudgående behandling med PARP-hæmmere er påkrævet i HER2 neg-brystkræftkohorten, der er forbehandlet med en PARP-hæmmer
    • Epitelial ovariecancer: ikke mere end 4 tidligere regimer for lokalt fremskreden/metastatisk sygdom, inklusive mindst 1 linje platinbaseret hæmoterapi;
    • CRPC: ikke mere end 4 tidligere regimer; skal have modtaget mindst 1 tidligere NHA (f.eks. abirateron eller enzalutamid) og en taxan. Igangværende androgen-deprivationsterapi med en GnRH-analog eller orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medicinsk kastration) er obligatorisk.
    • Bugspytkirtelkræft: ikke mere end 2 tidligere kure. Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandlinger (ikke betragtet som et regime).
18. Patienter med kontrolleret, asymptomatisk CNS-involvering, som har været stabil i de foregående 4 uger, er kvalificerede. Brug af anfaldsprofylakse er tilladt, så længe patienter tager ikke-enzym-inducerende antiepileptika (ikke-EIAED'er).

Ekskluderingskriterier:

1. Aktuel tilmelding til et andet terapeutisk klinisk forsøg.

2. Tidligere malignitet bortset fra et af følgende:

   • Tidligere BRCA-associeret cancer, så længe der ikke er aktuelt bevis for den tidligere cancer;
   • Carcinoma in situ eller ikke-melanom hudkræft;
   • En cancer diagnosticeret og endeligt behandlet ≥ 5 år før indskrivning uden efterfølgende tegn på tilbagefald;
3. Patienter med tidligere platinbehandlingseksponering, som havde tegn på sygdomsprogression under platinbehandling (refraktær sygdom), og patienter, hvis sygdom gik tilbage inden for 6 måneder efter den sidste dosis af tidligere adjuverende eller neo-adjuverende platinbehandling.
4. Patienter, som tidligere har modtaget PARP-hæmmere, er udelukket i følgende to kohorter af dosisudvidelsesdelen: HER2-negative brystkræftpatienter, der ikke er behandlet med tidligere PARP-hæmmere, og kohorten af ​​pancreaskræftpatienter. Tidligere behandling med PARP-hæmmere er tilladt i dosiseskaleringsdelen og i ekspansionskohorterne af ovariecancerpatienter og CRPC-patienter.
5. Patienter med kendte symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal involvering. Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal involvering er kun udelukket i dosiseskaleringsdelen.
6. Behandling med systemiske immunmodulatorer såsom kortikosteroider i en prednison-ækvivalent dosis på >10 mg/dag, ciclosporin og tacrolimus eller strålebehandling inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1.
7. Forudgående højdosis kemoterapi med knoglemarvs- eller stamcelletransplantation.
8. Større operation, bortset fra diagnostisk operation, inden for 4 uger før behandling.
9. Enhver af følgende inden for de seneste 6 måneder: myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, lungeemboli, dyb venetrombose.
10. Graviditet eller ammende kvinder.
11. Kendte aktive infektioner (bakterielle, svampe, virale inklusive HIV-positivitet).
12. Aktiv mave-tarmsygdom (f.eks. dokumenteret mavesår, Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kort tarmsyndrom) eller andre syndromer, der vil påvirke lægemiddelabsorptionen.
13. Patienter med QTc-interval ≥ 480 millisekunder eller med risikofaktorer for torsade de pointes (f.eks. hjertesvigt, ukontrolleret hypokalæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom) eller modtager behandling med samtidig medicin, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet, som ikke kan erstattes med anden behandling (undtagen androgen-deprivationsterapi til CRPC-patienter).
14. Patienter, der får behandling med samtidig medicin, der vides at være CYP2D6- og CYP2C19-følsomme substrater, som ikke kan erstattes med en anden behandling.
15. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande (herunder anamnese med anfaldsforstyrrelser) eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigatorens vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller kunne kompromittere protokolmålene efter investigatorens og/eller sponsorens mening.