Studio di NMS-03305293 in pazienti con tumori solidi avanzati/metastatici selezionati

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per l'aumento della dose e l'espansione della dose Parte:

1. Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario HER2 negativo localmente avanzato/metastatico, carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) o carcinoma pancreatico. Lo stato di mutazione BRCA1 e BRCA2 non è richiesto per l'arruolamento nella parte di aumento della dose, ma verrà tentato l'arricchimento con portatori BRCA deleteri/patogeni o probabilmente patogeni/sospetti deleteri.

2. I pazienti devono avere una malattia progressiva definita da RECIST 1.1 dopo la terapia standard o non essere idonei per la terapia standard. Per i pazienti affetti da CRPC, la progressione della malattia all'ingresso nello studio è definita come uno o più dei seguenti tre criteri (secondo PCWG2):

   • Progressione del PSA definita da un minimo di tre livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna determinazione. Il valore del PSA alla visita di screening deve essere ≥ 2,0 ng/ml (µg/L). Se il terzo valore di PSA è inferiore al secondo PSA, un quarto PSA deve essere ripetuto e se il valore è superiore al secondo deve essere considerato come malattia progressiva;
   • Progressione della malattia dei tessuti molli/viscerali definita da RECIST 1.1;
   • Progressione della malattia ossea definita da due o più nuove lesioni alla scintigrafia ossea.
3. Pazienti di sesso maschile o femminile con età ≥ 18 anni.
4. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
6. Consenso informato firmato e datato approvato da IEC o IRB.
7. Devono essere trascorse almeno 4 settimane o, in assenza di tossicità, 5 emivite, dal completamento della precedente terapia antitumorale (almeno 6 settimane per nitrosuree, mitomicina C e doxorubicina liposomiale) prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
8. La precedente terapia con platino è consentita a condizione che non siano soddisfatti i criteri per la malattia refrattaria al platino (vedere criterio di esclusione n.3).
9. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi precedente terapia antitumorale al grado NCI CTC (versione 5.0) ≤ 1 o ai valori di laboratorio di riferimento come definito nel criterio di inclusione numero 10.
10. Adeguato profilo ematologico, funzionalità renale ed epatica.
11. Tutti i pazienti devono accettare prima dell'arruolamento di sottoporsi a test BRCA1 e BRCA2 germinali sul sangue. Il test sarà eseguito in un laboratorio centralizzato selezionato dallo sponsor. La disponibilità di un campione di sangue ad hoc è obbligatoria per l'analisi centrale della linea germinale BRCA sia nell'aumento della dose che nell'espansione della dose.
12. I pazienti devono usare una contraccezione efficace o l'astinenza. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace o l'astinenza durante il periodo di terapia e nei successivi 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace o l'astinenza durante il periodo di terapia e nei successivi 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio.
13. Capacità di deglutire le capsule intatte (senza masticare, schiacciare o aprire).

14. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre indicazioni o procedure dello studio.

    Criteri di inclusione specifici per la parte sull'espansione della dose:

15. I pazienti devono avere una mutazione germinale deleteria/patogena o probabile mutazione patogena/sospetta di BRCA1 o BRCA2 confermata dal laboratorio centralizzato selezionato dallo Sponsor.
16. Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST) ad eccezione dei pazienti con CRPC che possono avere una malattia non misurabile.

17. I pazienti devono aver ricevuto il seguente trattamento precedente:

    • Carcinoma mammario HER2 negativo: non più di 3 precedenti regimi chemioterapici per malattia localmente avanzata e/o metastatica (nessun limite per precedenti terapie ormonali o terapie antitumorali mirate). Almeno 1 linea di chemioterapia a base di taxani o antracicline, se non controindicata, in setting adiuvante/neoadiuvante o metastatico. Se HR (Hormone Receptor) positivo, almeno 1 linea di precedente terapia endocrina. È richiesto un precedente trattamento con inibitori di PARP nella coorte di carcinoma mammario HER2 negativo pretrattata con un inibitore di PARP
    • Carcinoma ovarico epiteliale: non più di 4 regimi precedenti per malattia localmente avanzata/metastatica inclusa almeno 1 linea di emoterapia a base di platino;
    • CRPC: non più di 4 regimi precedenti; deve aver ricevuto almeno 1 precedente NHA (ad es. abiraterone o enzalutamide) e un taxano. È obbligatoria la terapia di deprivazione androgenica in corso con un analogo del GnRH o orchiectomia (cioè castrazione chirurgica o medica).
    • Cancro al pancreas: non più di 2 regimi precedenti. I pazienti possono aver ricevuto in precedenza radioterapie (non considerate come regime).
18. Sono ammissibili i pazienti con coinvolgimento del SNC controllato e asintomatico, stabile nelle 4 settimane precedenti. L'uso della profilassi convulsiva è consentito fintanto che i pazienti assumono farmaci antiepilettici non induttori enzimatici (non EIAED).

Criteri di esclusione:

1. Arruolamento in corso in un'altra sperimentazione clinica terapeutica.

2. Precedenti tumori maligni ad eccezione di uno qualsiasi dei seguenti:

   • Precedente cancro associato a BRCA fintanto che non ci sono prove attuali del precedente cancro;
   • Carcinoma in situ o cancro della pelle non melanoma;
   • Un cancro diagnosticato e trattato definitivamente ≥ 5 anni prima dell'arruolamento senza successive prove di recidiva;
3. Pazienti con precedente esposizione alla terapia con platino che hanno avuto evidenza di progressione della malattia durante il trattamento con platino (malattia refrattaria) e pazienti la cui malattia è recidivata entro 6 mesi dall'ultima dose di precedente terapia adiuvante o neo-adiuvante con platino.
4. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori di PARP sono esclusi nelle seguenti due coorti della parte di espansione della dose: pazienti con carcinoma mammario HER2 negativo non trattati con precedenti inibitori di PARP e la coorte di pazienti con carcinoma pancreatico. Il precedente trattamento con inibitori di PARP è consentito nella parte di aumento della dose e nelle coorti di espansione di pazienti con carcinoma ovarico e pazienti con CRPC.
5. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche note o coinvolgimento leptomeningeo. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o coinvolgimento leptomeningeo sono esclusi solo nella parte relativa all'aumento della dose.
6. Trattamento con immunomodulatori sistemici come corticosteroidi a una dose equivalente di prednisone >10 mg/die, ciclosporina e tacrolimus o radioterapia entro 28 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1.
7. Precedente chemioterapia ad alte dosi con midollo osseo o trapianto di cellule staminali.
8. Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 4 settimane prima del trattamento.
9. Uno qualsiasi dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi: infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda.
10. Donne in gravidanza o allattamento.
11. Infezioni attive note (batteriche, fungine, virali inclusa la positività all'HIV).
12. Malattia gastrointestinale attiva (ad esempio, ulcera gastrointestinale documentata, morbo di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi che potrebbero avere un impatto sull'assorbimento del farmaco.
13. Pazienti con intervallo QTc ≥ 480 millisecondi o con fattori di rischio per torsione di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia incontrollata, storia familiare di sindrome del QT lungo) o in trattamento con farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT/QTc che non possono essere sostituiti con un altro trattamento (ad eccezione della terapia di privazione degli androgeni per i pazienti con CRPC).
14. Pazienti in trattamento con farmaci concomitanti noti per essere substrati sensibili al CYP2D6 e CYP2C19 che non possono essere sostituiti con un altro trattamento.
15. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche (compresa la storia di disturbo convulsivo) o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore e/o dello sponsor.