Estudo de NMS-03305293 em pacientes com tumores sólidos avançados/metastáticos selecionados

Critério de inclusão:

Critérios de Inclusão para Escalonamento de Dose e Parte de Expansão de Dose:

1. Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama HER2 negativo localmente avançado/metastático, câncer de ovário epitelial, câncer de próstata resistente à castração (CRPC) ou câncer pancreático. O status de mutação de BRCA1 e BRCA2 não é necessário para inscrição na parte de escalonamento de dose, mas o enriquecimento com portadores de BRCA deletérios/patogênicos ou provavelmente patogênicos/suspeitos deletérios será tentado.

2. Os pacientes devem ter doença progressiva definida por RECIST 1.1 após a terapia padrão ou serem inadequados para a terapia padrão. Para pacientes com CRPC, a progressão da doença no início do estudo é definida como um ou mais dos três critérios a seguir (de acordo com o PCWG2):

   • Progressão do PSA definida por um mínimo de três aumentos nos níveis de PSA com um intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinação. O valor de PSA na visita de triagem deve ser ≥ 2,0 ng/ml (µg/L). Se o terceiro valor de PSA for menor que o segundo PSA, um quarto PSA deve ser repetido e se o valor for maior que o segundo deve ser considerado doença progressiva;
   • Progressão da doença dos tecidos moles/viscerais definida pelo RECIST 1.1;
   • Progressão da doença óssea definida por duas ou mais novas lesões na cintilografia óssea.
3. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
4. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
6. Consentimento informado assinado e datado pelo IEC ou aprovado pelo IRB.
7. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido ou, na ausência de toxicidade, 5 meias-vidas, desde a conclusão da terapia anterior contra o câncer (pelo menos 6 semanas para nitrosureias, mitomicina C e doxorrubicina lipossomal) antes do Ciclo 1 Dia 1.
8. A terapia prévia com platina é permitida desde que os critérios para doença refratária à platina não sejam atendidos (consulte o critério de exclusão n.3).
9. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia) de qualquer terapia anticancerígena anterior para NCI CTC (Versão 5.0) Grau ≤ 1 ou para os valores laboratoriais de linha de base, conforme definido no Critério de Inclusão Número 10.
10. Adequado perfil hematológico, funções renais e hepáticas.
11. Todos os pacientes devem concordar antes da inscrição para serem submetidos a testes de BRCA1 e BRCA2 germinativos no sangue. O teste será realizado em um laboratório centralizado selecionado pelo patrocinador. A disponibilidade de uma amostra de sangue ad hoc é obrigatória para a análise central de BRCA da linha germinativa, tanto no escalonamento quanto na expansão da dose.
12. Os pacientes devem usar métodos contraceptivos eficazes ou abstinência. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção eficaz ou abstinência durante o período de terapia e nos 90 dias seguintes após a descontinuação do tratamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar contracepção eficaz ou abstinência durante o período de terapia e nos 90 dias seguintes após a descontinuação do tratamento do estudo.
13. Capacidade de engolir cápsulas intactas (sem mastigar, esmagar ou abrir).

14. Disposição e capacidade de cumprir consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outras indicações ou procedimentos do estudo.

    Critérios de inclusão específicos para parte de expansão de dose:

15. Os pacientes devem ter linhagem germinativa deletéria/patogênica ou mutação BRCA1 ou BRCA2 provavelmente patogênica/suspeita de ser deletéria confirmada pelo laboratório centralizado selecionado pelo Patrocinador.
16. Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST), exceto para pacientes CRPC que podem ter doença não mensurável.

17. Os pacientes devem ter recebido o seguinte tratamento prévio:

    • Câncer de mama HER2 negativo: não mais de 3 regimes de quimioterapia anteriores para doença localmente avançada e/ou metastática (sem limite de terapias hormonais anteriores ou terapias anticancerígenas direcionadas). Pelo menos 1 linha de quimioterapia baseada em taxano ou antraciclina, se não contraindicada, em adjuvante/neoadjuvante ou metastático. Se HR (receptor hormonal) positivo, pelo menos 1 linha de terapia endócrina anterior. O tratamento prévio com inibidores de PARP é necessário na coorte de câncer de mama HER2 neg pré-tratada com um inibidor de PARP
    • Câncer de ovário epitelial: não mais de 4 regimes anteriores para doença localmente avançada/metastática, incluindo pelo menos 1 linha de hemoterapia à base de platina;
    • CRPC: não mais de 4 esquemas prévios; deve ter recebido pelo menos 1 NHA anterior (por exemplo, abiraterona ou enzalutamida) e um taxano. A terapia contínua de privação androgênica com um análogo de GnRH ou orquiectomia (ou seja, castração cirúrgica ou médica) é obrigatória.
    • Câncer de pâncreas: não mais do que 2 regimes anteriores. Os pacientes podem ter recebido radioterapias anteriores (não consideradas como regime).
18. Pacientes com envolvimento controlado e assintomático do SNC, estável nas últimas 4 semanas, são elegíveis. O uso de profilaxia de convulsões é permitido desde que os pacientes estejam tomando drogas antiepilépticas não indutoras de enzimas (não-EIAEDs).

Critério de exclusão:

1. Inscrição atual em outro ensaio clínico terapêutico.

2. Malignidade anterior, exceto para qualquer um dos seguintes:

   • Câncer anterior associado a BRCA, desde que não haja evidência atual do câncer anterior;
   • Carcinoma in situ ou câncer de pele não melanoma;
   • Um câncer diagnosticado e definitivamente tratado ≥ 5 anos antes da inscrição sem evidência subsequente de recorrência;
3. Pacientes com exposição prévia à terapia de platina que apresentaram evidência de progressão da doença durante o tratamento com platina (doença refratária) e pacientes cuja doença recidivou dentro de 6 meses após a última dose de terapia adjuvante anterior ou neoadjuvante de platina.
4. Os pacientes que receberam inibidores de PARP anteriores são excluídos nas duas coortes a seguir da parte de Expansão de Dose: pacientes com câncer de mama HER2 negativo não tratados com inibidores de PARP anteriores e coorte de pacientes com câncer pancreático. O tratamento prévio com inibidores de PARP é permitido na parte de escalonamento de dose e nas coortes de expansão de pacientes com câncer de ovário e pacientes CRPC.
5. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas ou envolvimento leptomeníngeo. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas ou envolvimento leptomeníngeo são excluídos apenas na parte de escalonamento de dose.
6. Tratamento com imunomoduladores sistêmicos, como corticosteróides em dose equivalente a prednisona >10 mg/dia, ciclosporina e tacrolimus ou radioterapia dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
7. Quimioterapia de alta dose prévia com transplante de medula óssea ou células-tronco.
8. Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia diagnóstica, nas 4 semanas anteriores ao tratamento.
9. Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda.
10. Mulheres grávidas ou amamentando.
11. Infecções ativas conhecidas (bacterianas, fúngicas, virais, incluindo positividade para HIV).
12. Doença gastrointestinal ativa (por exemplo, úlcera gastrointestinal documentada, doença de Crohn, colite ulcerativa ou síndrome do intestino curto) ou outras síndromes que impactariam na absorção do medicamento.
13. Pacientes com intervalo QTc ≥ 480 milissegundos ou com fatores de risco para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia descontrolada, história familiar de síndrome do QT longo) ou recebendo tratamento com medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc que não podem ser substituídos por outro tratamento (exceto para terapia de privação de androgênio para pacientes CRPC).
14. Pacientes recebendo tratamento com medicamentos concomitantes conhecidos por serem substratos sensíveis ao CYP2D6 e CYP2C19 que não podem ser substituídos por outro tratamento.
15. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave (incluindo história de transtorno convulsivo) ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, a critério do Investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo ou poderia comprometer os objetivos do protocolo na opinião do investigador e/ou do patrocinador.