Estudio de NMS-03305293 en pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos seleccionados

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para la parte de aumento de dosis y expansión de dosis:

1. Pacientes con diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de mama HER2 negativo localmente avanzado/metastásico, cáncer de ovario epitelial, cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) o cáncer de páncreas. No se requiere el estado de mutación de BRCA1 y BRCA2 para la inscripción en la parte de Aumento de dosis, pero se intentará el enriquecimiento con portadores de BRCA nocivos/patógenos o probablemente patógenos/sospechosos de nocividad.

2. Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva definida por RECIST 1.1 después de la terapia estándar o no ser aptos para la terapia estándar. Para los pacientes con CRPC, la progresión de la enfermedad al ingresar al estudio se define como uno o más de los siguientes tres criterios (según PCWG2):

   • Progresión de PSA definida por un mínimo de tres niveles de PSA en aumento con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinación. El valor de PSA en la visita de selección debe ser ≥ 2,0 ng/ml (µg/L). Si el tercer valor de PSA es menor que el segundo PSA, se debe repetir un cuarto PSA y si el valor es mayor que el segundo, se debe considerar como enfermedad progresiva;
   • Progresión de la enfermedad visceral/de tejidos blandos definida por RECIST 1.1;
   • Progresión de la enfermedad ósea definida por dos o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea.
3. Pacientes masculinos o femeninos con edad ≥ 18 años.
4. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2.
5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
6. Consentimiento informado aprobado por IEC o IRB firmado y fechado.
7. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas o, en ausencia de toxicidad, 5 vidas medias, desde la finalización del tratamiento previo contra el cáncer (al menos 6 semanas para nitrosureas, mitomicina C y doxorrubicina liposomal) antes del Día 1 del Ciclo 1.
8. Se permite el tratamiento previo con platino siempre que no se cumplan los criterios de enfermedad refractaria al platino (ver criterio de exclusión n.3).
9. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de cualquier terapia anticancerígena previa a NCI CTC (Versión 5.0) Grado ≤ 1 o a los valores de laboratorio de referencia como se define en el Criterio de Inclusión Número 10.
10. Adecuado perfil hematológico, función renal y hepática.
11. Todos los pacientes deben aceptar antes de la inscripción someterse a pruebas de sangre de BRCA1 y BRCA2 de línea germinal. La prueba se realizará en un laboratorio centralizado seleccionado por el patrocinador. La disponibilidad de una muestra de sangre ad hoc es obligatoria para el análisis central de BRCA de la línea germinal tanto en el aumento de la dosis como en la expansión de la dosis.
12. Los pacientes deben usar métodos anticonceptivos efectivos o abstinencia. Las pacientes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos o abstinencia durante el período de terapia y en los 90 días siguientes a la interrupción del tratamiento del estudio. Los pacientes masculinos deben ser quirúrgicamente estériles o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos o abstinencia durante el período de terapia y en los siguientes 90 días después de la interrupción del tratamiento del estudio.
13. Capacidad para tragar cápsulas intactas (sin masticar, triturar o abrir).

14. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otras indicaciones o procedimientos del estudio.

    Criterios de inclusión específicos para la parte de expansión de dosis:

15. Los pacientes deben tener una mutación germinal nociva/patogénica o probablemente patógena/sospechosa de BRCA1 o BRCA2 confirmada por el laboratorio centralizado seleccionado por el Patrocinador.
16. Enfermedad medible por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST) excepto para pacientes con CRPC que pueden tener una enfermedad no medible.

17. Los pacientes deben haber recibido el siguiente tratamiento previo:

    • Cáncer de mama HER2 negativo: no más de 3 regímenes de quimioterapia previos para enfermedad metastásica o localmente avanzada (sin límite de terapias hormonales previas o terapias contra el cáncer dirigidas). Al menos 1 línea de quimioterapia basada en taxanos o antraciclinas, si no está contraindicada, en un entorno adyuvante/neoadyuvante o metastásico. Si HR (Receptor Hormonal) positivo, al menos 1 línea de terapia endocrina previa. Se requiere tratamiento previo con inhibidores de PARP en la cohorte de cáncer de mama HER2 neg pretratada con un inhibidor de PARP
    • Cáncer de ovario epitelial: no más de 4 regímenes previos para enfermedad localmente avanzada/metastásica que incluya al menos 1 línea de hemoterapia basada en platino;
    • CRPC: no más de 4 regímenes previos; debe haber recibido al menos 1 NHA anterior (p. abiraterona o enzalutamida) y un taxano. La terapia continua de privación de andrógenos con un análogo de GnRH u orquiectomía (es decir, castración quirúrgica o médica) es obligatoria.
    • Cáncer de páncreas: no más de 2 regímenes previos. Los pacientes pueden haber recibido radioterapias previas (no consideradas como un régimen).
18. Son elegibles los pacientes con afectación del SNC asintomática y controlada, que se ha mantenido estable durante las 4 semanas anteriores. El uso de la profilaxis de las convulsiones está permitido siempre que los pacientes estén tomando medicamentos antiepilépticos no inductores de enzimas (no EIAED).

Criterio de exclusión:

1. Inscripción actual en otro ensayo clínico terapéutico.

2. Neoplasia maligna anterior, excepto cualquiera de los siguientes:

   • Cáncer previo asociado a BRCA siempre que no haya evidencia actual del cáncer previo;
   • Carcinoma in situ o cáncer de piel no melanoma;
   • Un cáncer diagnosticado y tratado definitivamente ≥ 5 años antes de la inscripción sin evidencia posterior de recurrencia;
3. Pacientes con exposición previa a la terapia con platino que tuvieron evidencia de progresión de la enfermedad durante el tratamiento con platino (enfermedad refractaria) y pacientes cuya enfermedad recayó dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de terapia adyuvante o neoadyuvante previa con platino.
4. Los pacientes que recibieron inhibidores de PARP previos están excluidos en las siguientes dos cohortes de la parte de expansión de dosis: pacientes con cáncer de mama HER2 negativo que no recibieron tratamiento con inhibidores de PARP previos y la cohorte de pacientes con cáncer de páncreas. Se permite el tratamiento previo con inhibidores de PARP en la parte de escalada de dosis y en las cohortes de expansión de pacientes con cáncer de ovario y pacientes con CRPC.
5. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas o afectación leptomeníngea. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o afectación leptomeníngea se excluyen únicamente en la parte de escalada de dosis.
6. Tratamiento con inmunomoduladores sistémicos como corticosteroides en dosis equivalentes a prednisona de >10 mg/día, ciclosporina y tacrolimus o radioterapia dentro de los 28 días previos al Día 1 del Ciclo 1.
7. Quimioterapia previa de dosis alta con trasplante de médula ósea o de células madre.
8. Cirugía mayor, distinta de la cirugía de diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento.
9. Cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses: infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda.
10. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
11. Infecciones activas conocidas (bacterianas, fúngicas, virales, incluida la positividad del VIH).
12. Enfermedad gastrointestinal activa (p. ej., úlcera gastrointestinal documentada, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome del intestino corto) u otros síndromes que afectarían la absorción del fármaco.
13. Pacientes con un intervalo QTc ≥ 480 milisegundos o con factores de riesgo de torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia no controlada, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) o que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTc y que no se pueden reemplazar con otro tratamiento (excepto la terapia de privación de andrógenos para pacientes con CRPC).
14. Pacientes que reciben tratamiento con medicamentos concomitantes que se sabe que son sustratos sensibles a CYP2D6 y CYP2C19 que no se pueden reemplazar con otro tratamiento.
15. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave (incluidos antecedentes de trastorno convulsivo) o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría al paciente inapropiado para participar en este estudio o podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del Investigador y/o del Patrocinador.