Badanie NMS-03305293 u pacjentów z wybranymi zaawansowanymi/przerzutowymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia dla części dotyczącej zwiększania dawki i zwiększania dawki:

1. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego/przerzutowego raka piersi HER2-ujemnego, nabłonkowego raka jajnika, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego (CRPC) lub raka trzustki. Status mutacji BRCA1 i BRCA2 nie jest wymagany do włączenia do części dotyczącej eskalacji dawki, ale zostanie podjęta próba wzbogacenia o szkodliwe/patogenne lub prawdopodobnie patogenne/podejrzane szkodliwe nosiciele BRCA.

2. Pacjenci muszą mieć postępującą chorobę określoną przez RECIST 1.1 po standardowej terapii lub nie nadawać się do standardowej terapii. W przypadku pacjentów z CRPC progresję choroby w momencie włączenia do badania definiuje się jako jedno lub więcej z następujących trzech kryteriów (zgodnie z PCWG2):

   • Progresja PSA określona przez co najmniej trzy wzrosty poziomów PSA w odstępie ≥ 1 tygodnia między każdym oznaczeniem. Wartość PSA podczas wizyty przesiewowej powinna wynosić ≥ 2,0 ng/ml (µg/L). Jeśli trzecia wartość PSA jest mniejsza niż druga PSA, należy powtórzyć czwarte PSA, a jeśli wartość jest wyższa niż druga, należy to uznać za postępującą chorobę;
   • Progresja tkanki miękkiej/trzewnej zdefiniowana przez RECIST 1.1;
   • Progresja choroby kości określona przez dwie lub więcej nowych zmian w badaniu scyntygraficznym kości.
3. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
4. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
6. Podpisana i opatrzona datą Świadoma zgoda zatwierdzona przez IEC lub IRB.
7. Od zakończenia wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (co najmniej 6 tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny C i liposomalnej doksorubicyny) muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie lub, w przypadku braku toksyczności, 5 okresów półtrwania, przed 1. dniem cyklu 1.
8. Dozwolona jest wcześniejsza terapia platyną, pod warunkiem że nie są spełnione kryteria choroby opornej na platynę (patrz kryterium wykluczenia nr 3).
9. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych (z wyłączeniem łysienia) jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1 według NCI CTC (wersja 5.0) lub do wyjściowych wartości laboratoryjnych określonych w Kryterium włączenia nr 10.
10. Prawidłowy profil hematologiczny, czynność nerek i wątroby.
11. Przed włączeniem wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na poddanie się testom na obecność genów BRCA1 i BRCA2 we krwi. Badanie zostanie wykonane w scentralizowanym laboratorium wybranym przez sponsora. Dostępność próbki krwi ad hoc jest obowiązkowa do analizy centralnej linii zarodkowej BRCA, zarówno przy zwiększeniu dawki, jak i przy zwiększaniu dawki.
12. Pacjenci muszą stosować skuteczną antykoncepcję lub zachować abstynencję. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji lub abstynencję w okresie leczenia i przez kolejne 90 dni po zakończeniu leczenia badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie bezpłodni lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji lub abstynencję w okresie terapii i przez kolejne 90 dni po przerwaniu leczenia w ramach badania.
13. Zdolność do połykania kapsułek w stanie nienaruszonym (bez żucia, kruszenia lub otwierania).

14. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wskazań lub procedur badawczych.

    Kryteria włączenia specyficzne dla części dotyczącej rozszerzenia dawki:

15. Pacjenci muszą mieć szkodliwą/patogenną mutację linii zarodkowej lub prawdopodobnie chorobotwórczą/podejrzewaną szkodliwą mutację BRCA1 lub BRCA2 potwierdzoną przez centralne laboratorium wybrane przez Sponsora.
16. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST), z wyjątkiem pacjenta z CRPC, u którego może wystąpić niemierzalna choroba.

17. Pacjenci muszą otrzymać następujące wcześniejsze leczenie:

    • Rak piersi HER2-ujemny: nie więcej niż 3 wcześniejsze schematy chemioterapii w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej i/lub z przerzutami (bez ograniczeń co do wcześniejszych terapii hormonalnych lub celowanych terapii przeciwnowotworowych). Co najmniej 1 linia chemioterapii opartej na taksanie lub antracyklinie, jeśli nie ma przeciwwskazań, w leczeniu adjuwantowym/neoadiuwantowym lub w leczeniu przerzutów. Jeśli HR (receptor hormonalny) jest dodatni, co najmniej 1 linia wcześniejszej terapii hormonalnej. Wymagane jest wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP w kohorcie raka piersi HER2-ujemnego leczonej wcześniej inhibitorem PARP
    • Nabłonkowy rak jajnika: nie więcej niż 4 wcześniejsze schematy leczenia choroby miejscowo zaawansowanej/z przerzutami, w tym co najmniej 1 linia hemoterapii opartej na platynie;
    • CRPC: nie więcej niż 4 wcześniejsze schematy leczenia; musi otrzymać co najmniej 1 wcześniej NHA (np. abirateron lub enzalutamid) i taksan. Ciągła terapia deprywacji androgenów analogiem GnRH lub orchiektomia (tj. kastracja chirurgiczna lub medyczna) jest obowiązkowa.
    • Rak trzustki: nie więcej niż 2 wcześniejsze schematy leczenia. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię (nie uważaną za schemat).
18. Kwalifikują się pacjenci z kontrolowanym, bezobjawowym zajęciem OUN, które było stabilne przez ostatnie 4 tygodnie. Stosowanie profilaktyki napadów padaczkowych jest dozwolone, o ile pacjenci przyjmują leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów (nie-EIAED).

Kryteria wyłączenia:

1. Bieżąca rejestracja do innego terapeutycznego badania klinicznego.

2. Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem któregokolwiek z poniższych:

   • Wcześniejszy rak związany z BRCA, o ile nie ma aktualnych dowodów na wcześniejszy nowotwór;
   • Rak in situ lub nieczerniakowy rak skóry;
   • Rak zdiagnozowany i ostatecznie wyleczony ≥ 5 lat przed włączeniem do badania, bez późniejszych dowodów nawrotu;
3. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii platyną, u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia platyną (choroba oporna na leczenie) oraz pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki wcześniejszej uzupełniającej lub neoadiuwantowej terapii platyną.
4. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitory PARP są wykluczeni z następujących dwóch kohort części dotyczącej zwiększania dawki: pacjenci z rakiem piersi z ujemnym wynikiem HER2, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami PARP, oraz kohorta pacjentów z rakiem trzustki. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP w części zwiększania dawki oraz w kohortach ekspansji chorych na raka jajnika i chorych na CRPC.
5. Pacjenci ze znanymi objawowymi przerzutami do mózgu lub zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu lub zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni tylko z części dotyczącej zwiększania dawki.
6. Leczenie ogólnoustrojowymi modulatorami odporności, takimi jak kortykosteroidy w dawce równoważnej prednizonowi >10 mg/dobę, cyklosporyna i takrolimus lub radioterapia w ciągu 28 dni przed 1. cyklem.
7. Wcześniejsza chemioterapia dużymi dawkami z przeszczepem szpiku kostnego lub komórek macierzystych.
8. Duży zabieg chirurgiczny inny niż zabieg diagnostyczny w ciągu 4 tygodni przed zabiegiem.
9. Którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich.
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
11. Znane czynne infekcje (bakteryjne, grzybicze, wirusowe, w tym zakażenie wirusem HIV).
12. Czynna choroba przewodu pokarmowego (np. udokumentowany wrzód przewodu pokarmowego, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub zespół krótkiego jelita) lub inne zespoły, które mogą mieć wpływ na wchłanianie leku.
13. Pacjenci z odstępem QTc ≥ 480 milisekund lub z czynnikami ryzyka częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (np. niewydolność serca, niekontrolowana hipokaliemia, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) lub otrzymujący jednocześnie leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT/QTc, których nie można zastąpić innymi lekami innego leczenia (z wyjątkiem terapii deprywacji androgenów u pacjentów z CRPC).
14. Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki będące substratami CYP2D6 i CYP2C19, których nie można zastąpić innym leczeniem.
15. Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny (w tym napad padaczkowy w wywiadzie) lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uczyniłoby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub mogłoby zagrozić celom protokołu w opinii Badacza i/lub Sponsora.