Studie van NMS-03305293 bij patiënten met geselecteerde geavanceerde/gemetastaseerde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

Opnamecriteria voor dosisescalatie en dosisuitbreiding Deel:

1. Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde/gemetastaseerde HER2-negatieve borstkanker, epitheliale eierstokkanker, castratieresistente prostaatkanker (CRPC) of alvleesklierkanker. BRCA1- en BRCA2-mutatiestatus is niet vereist voor inschrijving in het deel Dosisescalatie, maar verrijking met schadelijke/pathogene of waarschijnlijk pathogene/vermoedelijke schadelijke BRCA-dragers zal worden geprobeerd.

2. Patiënten moeten na standaardtherapie progressieve ziekte hebben, gedefinieerd door RECIST 1.1, of ongeschikt zijn voor standaardtherapie. Voor CRPC-patiënten wordt ziekteprogressie bij aanvang van het onderzoek gedefinieerd als een of meer van de volgende drie criteria (volgens PCWG2):

   • PSA-progressie gedefinieerd door minimaal drie stijgende PSA-waarden met een interval van ≥ 1 week tussen elke bepaling. De PSA-waarde bij het screeningsbezoek moet ≥ 2,0 ng/ml (µg/l) zijn. Als de derde PSA-waarde lager is dan de tweede PSA, moet een vierde PSA worden herhaald en als de waarde hoger is dan de tweede, moet deze als progressieve ziekte worden beschouwd;
   • Progressie van weke delen/viscerale ziekte gedefinieerd door RECIST 1.1;
   • Botziekteprogressie gedefinieerd door twee of meer nieuwe laesies op botscan.
3. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met een leeftijd ≥ 18 jaar.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) ≤ 2.
5. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
6. Ondertekende en gedateerde IEC- of IRB-goedgekeurde geïnformeerde toestemming.
7. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken of, bij afwezigheid van toxiciteit, 5 halfwaardetijden, sinds voltooiing van eerdere kankertherapie (ten minste 6 weken voor nitrosureas, mitomycine C en liposomaal doxorubicine) vóór Dag 1 van cyclus 1.
8. Eerdere behandeling met platina is toegestaan ​​op voorwaarde dat niet wordt voldaan aan de criteria voor platina-refractaire ziekte (zie uitsluitingscriterium nr. 3).
9. Verdwijning van alle acute toxische effecten (exclusief alopecia) van enige eerdere antikankertherapie tot NCI CTC (versie 5.0) Graad ≤ 1 of tot de baseline laboratoriumwaarden zoals gedefinieerd in opnamecriterium nummer 10.
10. Adequaat hematologisch profiel, nier- en leverfuncties.
11. Alle patiënten moeten vóór inschrijving akkoord gaan met het ondergaan van kiembaan BRCA1- en BRCA2-testen op bloed. De test wordt uitgevoerd in een gecentraliseerd laboratorium dat door de sponsor is geselecteerd. Beschikbaarheid van een ad hoc bloedmonster is verplicht voor centrale BRCA-analyse van de kiembaan, zowel bij dosisescalatie als bij dosisexpansie.
12. Patiënten moeten effectieve anticonceptie of onthouding gebruiken. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie of onthouding te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en in de volgende 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie of onthouding te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en in de volgende 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling.
13. Mogelijkheid om capsules intact door te slikken (zonder kauwen, pletten of openen).

14. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksindicaties of -procedures na te leven.

    Inclusiecriteria specifiek voor deel Dosisuitbreiding:

15. Patiënten moeten een schadelijke/pathogene kiemlijn of waarschijnlijke pathogene/vermoedelijke schadelijke BRCA1- of BRCA2-mutatie hebben, bevestigd door het door de sponsor geselecteerde gecentraliseerde laboratorium.
16. Meetbare ziekte door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST) behalve voor CRPC-patiënt die niet-meetbare ziekte kan hebben.

17. Patiënten moeten de volgende eerdere behandeling hebben ondergaan:

    • HER2-negatieve borstkanker: niet meer dan 3 eerdere chemotherapieregimes voor lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde ziekte (geen limiet op eerdere hormonale therapieën of gerichte antikankertherapieën). Ten minste 1 lijn chemotherapie op basis van taxaan of anthracycline, indien niet gecontra-indiceerd, in adjuvante/neoadjuvante of gemetastaseerde setting. Als HR (hormoonreceptor) positief is, ten minste 1 lijn eerdere endocriene therapie. Voorafgaande behandeling met PARP-remmers is vereist in het HER2 neg-borstkankercohort dat is voorbehandeld met een PARP-remmer
    • Epitheliaal ovariumcarcinoom: niet meer dan 4 eerdere behandelingen voor lokaal gevorderde/gemetastaseerde ziekte, waaronder ten minste 1 lijn hemotherapie op basis van platina;
    • CRPC: niet meer dan 4 eerdere behandelingen; moet ten minste 1 eerdere NHA hebben ontvangen (bijv. abirateron of enzalutamide) en een taxaan. Doorlopende androgeendeprivatietherapie met een GnRH-analoog of orchidectomie (d.w.z. chirurgische of medische castratie) is verplicht.
    • Alvleesklierkanker: niet meer dan 2 eerdere regimes. Patiënten kunnen eerder radiotherapie hebben gekregen (wordt niet beschouwd als een regime).
18. Patiënten met gecontroleerde, asymptomatische CZS-betrokkenheid, die de afgelopen 4 weken stabiel is geweest, komen in aanmerking. Het gebruik van profylaxe van aanvallen is toegestaan ​​zolang patiënten niet-enzyminducerende anti-epileptica (niet-EIAED's) gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.

2. Voorafgaande maligniteit behalve voor een van de volgende:

   • Eerdere BRCA-geassocieerde kanker zolang er geen actueel bewijs is van de eerdere kanker;
   • Carcinoma in situ of niet-melanoom huidkanker;
   • Een kanker gediagnosticeerd en definitief behandeld ≥ 5 jaar vóór inschrijving zonder later bewijs van recidief;
3. Patiënten met eerdere blootstelling aan platinatherapie die tekenen van ziekteprogressie vertoonden tijdens de behandeling met platina (refractaire ziekte) en patiënten bij wie de ziekte terugviel binnen 6 maanden na de laatste dosis van eerdere adjuvante of neo-adjuvante platinatherapie.
4. Patiënten die eerder PARP-remmers hebben gekregen, zijn uitgesloten in de volgende twee cohorten van het deel Dosisuitbreiding: HER2-negatieve borstkankerpatiënten die niet zijn behandeld met eerdere PARP-remmers en het patiëntencohort met alvleesklierkanker. Eerdere behandeling met PARP-remmers is toegestaan ​​in het dosisescalatiegedeelte en in de uitbreidingscohorten van patiënten met eierstokkanker en CRPC-patiënten.
5. Patiënten met bekende symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale betrokkenheid. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale betrokkenheid zijn alleen uitgesloten in het deel Dosisescalatie.
6. Behandeling met systemische immuunmodulatoren zoals corticosteroïden in een prednison-equivalente dosis van >10 mg/dag, ciclosporine en tacrolimus of radiotherapie binnen 28 dagen vóór cyclus 1 Dag 1.
7. Voorafgaande hooggedoseerde chemotherapie met beenmerg- of stamceltransplantatie.
8. Grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling.
9. Een van de volgende verschijnselen in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, longembolie, diepe veneuze trombose.
10. Zwangerschap of borstvoeding vrouwen.
11. Bekende actieve infecties (bacterieel, schimmel, viraal inclusief hiv-positiviteit).
12. Actieve gastro-intestinale ziekte (bijv. gedocumenteerde maagdarmzweer, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of kortedarmsyndroom) of andere syndromen die van invloed kunnen zijn op de absorptie van geneesmiddelen.
13. Patiënten met een QTc-interval ≥ 480 milliseconden of met risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. hartfalen, ongecontroleerde hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom) of die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT/QTc-interval verlengen en die niet kunnen worden vervangen door een andere behandeling (behalve androgeendeprivatietherapie voor CRPC-patiënten).
14. Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP2D6- en CYP2C19-gevoelige substraten zijn en die niet door een andere behandeling kunnen worden vervangen.
15. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening (inclusief een voorgeschiedenis van convulsies) of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, zou de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek of de doelstellingen van het protocol in gevaar kunnen brengen naar de mening van de onderzoeker en/of de sponsor.