Studie NMS-03305293 u pacientů s vybranými pokročilými/metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

Kritéria zahrnutí pro eskalaci dávky a část pro rozšíření dávky:

1. Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou lokálně pokročilého/metastazujícího HER2 negativního karcinomu prsu, epiteliálního karcinomu ovaria, kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC) nebo karcinomu slinivky břišní. Stav mutace BRCA1 a BRCA2 není vyžadován pro zařazení do části Eskalace dávky, ale bude proveden pokus o obohacení o škodlivé/patogenní nebo pravděpodobně patogenní/podezřelé škodlivé přenašeče BRCA.

2. Pacienti musí mít po standardní terapii progresivní onemocnění definované v RECIST 1.1 nebo být nevhodní pro standardní terapii. U pacientů s CRPC je progrese onemocnění při vstupu do studie definována jako jedno nebo více z následujících tří kritérií (podle PCWG2):

   • Progrese PSA definovaná minimálně třemi rostoucími hladinami PSA s intervalem ≥ 1 týden mezi každým stanovením. Hodnota PSA při screeningové návštěvě by měla být ≥ 2,0 ng/ml (µg/l). Pokud je třetí hodnota PSA nižší než druhá PSA, musí se opakovat čtvrtý PSA a pokud je hodnota vyšší než druhá, musí se to považovat za progresivní onemocnění;
   • Progrese onemocnění měkkých tkání/viscerálních orgánů definovaná v RECIST 1.1;
   • Progrese onemocnění kostí definovaná dvěma nebo více novými lézemi na kostním skenu.
3. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let.
4. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
6. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas schválený IEC nebo IRB.
7. Před cyklem 1, dnem 1, musí uplynout alespoň 4 týdny nebo, v případě nepřítomnosti toxicity, 5 poločasů od ukončení předchozí terapie rakoviny (nejméně 6 týdnů pro nitrosmočoviny, mitomycin C a lipozomální doxorubicin).
8. Předchozí léčba platinou je povolena za předpokladu, že nejsou splněna kritéria pro onemocnění rezistentní na platinu (viz vylučovací kritérium č. 3).
9. Vymizení všech akutních toxických účinků (kromě alopecie) jakékoli předchozí protinádorové terapie na NCI CTC (verze 5.0) stupeň ≤ 1 nebo na základní laboratorní hodnoty, jak je definováno v zařazovacím kritériu číslo 10.
10. Přiměřený hematologický profil, funkce ledvin a jater.
11. Všichni pacienti musí před zařazením souhlasit s tím, že podstoupí testy zárodečné linie BRCA1 a BRCA2 na krvi. Test bude proveden v centralizované laboratoři vybrané zadavatelem. Dostupnost vzorku krve ad hoc je povinná pro centrální zárodečnou analýzu BRCA jak při eskalaci dávky, tak při rozšiřování dávky.
12. Pacienti musí používat účinnou antikoncepci nebo abstinovat. Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce nebo abstinence během období léčby a následujících 90 dnů po ukončení studijní léčby. Pacienti mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce nebo abstinence během období léčby a v následujících 90 dnech po ukončení studijní léčby.
13. Schopnost polykat tobolky neporušené (bez žvýkání, drcení nebo otevírání).

14. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní indikace nebo postupy.

    Kritéria zahrnutí specifická pro část s expanzí dávky:

15. Pacienti musí mít zhoubnou/patogenní zárodečnou nebo pravděpodobně patogenní/podezřelou mutaci BRCA1 nebo BRCA2 potvrzenou centralizovanou laboratoří vybranou sponzorem.
16. Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST) s výjimkou pacienta s CRPC, který může mít neměřitelné onemocnění.

17. Pacienti musí podstoupit následující předchozí léčbu:

    • HER2 negativní karcinom prsu: ne více než 3 předchozí chemoterapeutické režimy pro lokálně pokročilé a/nebo metastatické onemocnění (bez omezení předchozí hormonální terapie nebo cílené protinádorové terapie). Alespoň 1 řada chemoterapie na bázi taxanu nebo antracyklinu, pokud není kontraindikována, v adjuvantní/neoadjuvantní léčbě nebo při léčbě metastáz. Pokud je HR (hormonální receptor) pozitivní, alespoň 1 řada předchozí endokrinní terapie. Předchozí léčba inhibitory PARP je vyžadována u kohorty HER2 neg rakoviny prsu předem léčené inhibitorem PARP
    • Epiteliální karcinom ovaria: ne více než 4 předchozí režimy pro lokálně pokročilé/metastatické onemocnění, včetně alespoň 1 linie hemoterapie na bázi platiny;
    • CRPC: ne více než 4 předchozí režimy; musí získat alespoň 1 předchozí NHA (např. abirateron nebo enzalutamid) a taxan. Probíhající androgenní deprivační terapie pomocí analogu GnRH nebo orchiektomie (tj. chirurgická nebo lékařská kastrace) je povinná.
    • Rakovina pankreatu: ne více než 2 předchozí režimy. Pacienti mohli dříve podstoupit radioterapii (nepovažuje se za režim).
18. Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným asymptomatickým postižením CNS, které bylo stabilní po předchozí 4 týdny. Použití profylaxe záchvatů je povoleno, pokud pacienti užívají antiepileptika neindukující enzymy (non-EIAED).

Kritéria vyloučení:

1. Aktuální zařazení do další terapeutické klinické studie.

2. Předchozí malignita s výjimkou některé z následujících:

   • Předchozí rakovina spojená s BRCA, pokud neexistuje žádný současný důkaz předchozí rakoviny;
   • Karcinom in situ nebo nemelanomová rakovina kůže;
   • Rakovina diagnostikovaná a definitivně léčená ≥ 5 let před zařazením do studie bez následných známek recidivy;
3. Pacienti s předchozí expozicí platinové terapii, u kterých byla prokázána progrese onemocnění během léčby platinou (refrakterní onemocnění), a pacienti, u kterých došlo k relapsu onemocnění do 6 měsíců od poslední dávky předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčby platinou.
4. Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitory PARP, jsou vyloučeni z následujících dvou kohort části Rozšíření dávky: pacienti s HER2 negativním karcinomem prsu neléčení předchozími inhibitory PARP a kohorta pacientů s karcinomem pankreatu. Předchozí léčba inhibitory PARP je povolena v části se eskalací dávky a v expanzních kohortách pacientek s rakovinou vaječníků a pacientek s CRPC.
5. Pacienti se známými symptomatickými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním postižením. Pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku nebo postižením leptomeningea jsou vyloučeni pouze v části Eskalace dávky.
6. Léčba systémovými imunitními modulátory, jako jsou kortikosteroidy v dávce ekvivalentní prednisonu > 10 mg/den, cyklosporin a takrolimus nebo radioterapie během 28 dnů před cyklem 1 den 1.
7. Předcházející vysokodávkovaná chemoterapie s transplantací kostní dřeně nebo kmenových buněk.
8. Velký chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, do 4 týdnů před léčbou.
9. Cokoli z následujících za posledních 6 měsíců: infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, plicní embolie, hluboká žilní trombóza.
10. Těhotné nebo kojící ženy.
11. Známé aktivní infekce (bakteriální, plísňové, virové včetně HIV pozitivity).
12. Aktivní gastrointestinální onemocnění (např. dokumentovaný gastrointestinální vřed, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo syndrom krátkého střeva) nebo jiné syndromy, které by mohly mít vliv na absorpci léčiva.
13. Pacienti s QTc intervalem ≥ 480 milisekund nebo s rizikovými faktory pro torsade de pointes (např. srdeční selhání, nekontrolovaná hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) nebo užívající současně léky, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTc interval a které nelze nahradit jinou léčbu (s výjimkou androgenní deprivační terapie u pacientů s CRPC).
14. Pacienti, kteří jsou současně léčeni léky známými jako substráty citlivé na CYP2D6 a CYP2C19, které nelze nahradit jinou léčbou.
15. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav (včetně záchvatové poruchy v anamnéze) nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího: by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo by mohl podle názoru zkoušejícího a/nebo sponzora ohrozit cíle protokolu.