Studie av NMS-03305293 i Pts med utvalgte avanserte/metastatiske solide svulster

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier for doseeskalering og doseutvidelse del:

1. Pasienter med histologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert/metastatisk HER2 negativ brystkreft, epitelial eggstokkreft, kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) eller kreft i bukspyttkjertelen. BRCA1- og BRCA2-mutasjonsstatus er ikke nødvendig for registrering i doseeskaleringsdelen, men berikelse med skadelige/patogene eller sannsynlige patogene/mistanke om skadelige BRCA-bærere vil bli forsøkt.

2. Pasienter må ha progressiv sykdom definert av RECIST 1.1 etter standardbehandling eller være uegnet for standardbehandling. For CRPC-pasienter er sykdomsprogresjon ved studiestart definert som ett eller flere av følgende tre kriterier (i henhold til PCWG2):

   • PSA-progresjon definert av minimum tre stigende PSA-nivåer med et intervall på ≥ 1 uke mellom hver bestemmelse. PSA-verdien ved screeningbesøket bør være ≥ 2,0 ng/ml (µg/L). Hvis den tredje PSA-verdien er mindre enn andre PSA, må en fjerde PSA gjentas, og hvis verdien er høyere enn andre må den anses som progressiv sykdom;
   • Bløtvev/visceral sykdomsprogresjon definert av RECIST 1.1;
   • Bensykdomsprogresjon definert av to eller flere nye lesjoner på beinskanning.
3. Mannlige eller kvinnelige pasienter med alder ≥ 18 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) ≤ 2.
5. Forventet levetid på minst 3 måneder.
6. Signert og datert IEC eller IRB-godkjent informert samtykke.
7. Minst 4 uker må ha gått eller, i fravær av toksisitet, 5 halveringstider, siden avsluttet tidligere kreftbehandling (minst 6 uker for nitrosureas, mitomycin C og liposomal doksorubicin) før syklus 1 dag 1.
8. Tidligere platinabehandling er tillatt forutsatt at kriteriene for platina refraktær sykdom ikke er oppfylt (se eksklusjonskriterium n.3).
9. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter (unntatt alopecia) av tidligere kreftbehandling til NCI CTC (versjon 5.0) grad ≤ 1 eller til baseline laboratorieverdier som definert i inklusjonskriterium nummer 10.
10. Tilstrekkelig hematologisk profil, nyre- og leverfunksjoner.
11. Alle pasienter må være enige om å gjennomgå kimlinje BRCA1- og BRCA2-testing på blod før registrering. Testen vil bli utført i et sentralisert laboratorium valgt av sponsor. Tilgjengelighet av en ad hoc-blodprøve er obligatorisk for BRCA-analyse av sentral kimlinje både ved doseeskalering og doseekspansjon.
12. Pasienter må bruke effektiv prevensjon eller abstinens. Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke effektiv prevensjon eller abstinens i løpet av terapiperioden og i de påfølgende 90 dagene etter seponering av studiebehandlingen. Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller må godta å bruke effektiv prevensjon eller abstinens i løpet av terapiperioden og i de påfølgende 90 dagene etter seponering av studiebehandlingen.
13. Evne til å svelge kapsler intakte (uten å tygge, knuse eller åpne).

14. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieindikasjoner eller prosedyrer.

    Inklusjonskriterier spesifikke for doseutvidelsesdelen:

15. Pasienter må ha skadelig/patogen kimlinje eller sannsynlig patogen/mistanke om skadelig BRCA1- eller BRCA2-mutasjon bekreftet av det sentraliserte laboratoriet valgt av sponsoren.
16. Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 (RECIST) bortsett fra CRPC-pasienter som kan ha ikke-målbar sykdom.

17. Pasienter må ha mottatt følgende tidligere behandling:

    • HER2 negativ brystkreft: ikke mer enn 3 tidligere kjemoterapiregimer for lokalt avansert og/eller metastatisk sykdom (ingen grense for tidligere hormonelle terapier eller målrettede kreftbehandlinger). Minst 1 linje med taxan- eller antracyklinbasert kjemoterapi, hvis ikke kontraindisert, i adjuvant/neoadjuvant eller metastatisk setting. Hvis HR (hormonreseptor) positiv, minst 1 linje med tidligere endokrin behandling. Tidligere behandling med PARP-hemmere er nødvendig i HER2 neg brystkreft-kohorten som er forhåndsbehandlet med en PARP-hemmer
    • Epitelial eggstokkreft: ikke mer enn 4 tidligere regimer for lokalt avansert/metastatisk sykdom inkludert minst 1 linje platinabasert hemoterapi;
    • CRPC: ikke mer enn 4 tidligere regimer; må ha mottatt minst 1 tidligere NHA (f.eks. abirateron eller enzalutamid) og en taxan. Pågående androgen-deprivasjonsterapi med en GnRH-analog eller orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medisinsk kastrering) er obligatorisk.
    • Bukspyttkjertelkreft: ikke mer enn 2 tidligere kurer. Pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling (ikke betraktet som et kur).
18. Pasienter med kontrollert, asymptomatisk CNS-involvering, som har vært stabil de siste 4 ukene, er kvalifisert. Bruk av anfallsprofylakse er tillatt så lenge pasienter tar ikke-enzym-induserende antiepileptika (ikke-EIAED).

Ekskluderingskriterier:

1. Nåværende påmelding i en annen terapeutisk klinisk studie.

2. Tidligere malignitet unntatt noen av følgende:

   • Tidligere BRCA-assosiert kreft så lenge det ikke er nåværende bevis på tidligere kreft;
   • Karsinom in situ eller ikke-melanom hudkreft;
   • En kreft som er diagnostisert og endelig behandlet ≥ 5 år før innmelding uten påfølgende bevis på tilbakefall;
3. Pasienter med tidligere platinabehandlingseksponering som hadde tegn på sykdomsprogresjon under platinabehandling (refraktær sykdom) og pasienter som fikk tilbakefall innen 6 måneder etter siste dose av tidligere adjuvant eller neoadjuvant platinabehandling.
4. Pasienter som tidligere har mottatt PARP-hemmere er ekskludert i følgende to kohorter av doseutvidelsesdelen: HER2-negative brystkreftpasienter som ikke er behandlet med tidligere PARP-hemmere og kohorten for pankreaskreftpasienter. Tidligere behandling med PARP-hemmere er tillatt i doseeskaleringsdelen og i ekspansjonskohortene av eggstokkreftpasienter og CRPC-pasienter.
5. Pasienter med kjente symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal involvering. Pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal involvering er utelukket i doseeskaleringsdelen.
6. Behandling med systemiske immunmodulatorer som kortikosteroider ved prednisonekvivalent dose på >10 mg/dag, ciklosporin og takrolimus eller strålebehandling innen 28 dager før syklus 1 dag 1.
7. Tidligere høydose kjemoterapi med benmarg eller stamcelletransplantasjon.
8. Større operasjon, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 4 uker før behandling.
9. Enhver av følgende de siste 6 månedene: hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie-bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, lungeemboli, dyp venetrombose.
10. Graviditet eller ammende kvinner.
11. Kjente aktive infeksjoner (bakteriell, sopp, viral inkludert HIV-positivitet).
12. Aktiv gastrointestinal sykdom (f.eks. dokumentert magesår, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kort tarmsyndrom) eller andre syndromer som vil påvirke absorpsjon av medikamenter.
13. Pasienter med QTc-intervall ≥ 480 millisekunder eller med risikofaktorer for torsade de pointes (f.eks. hjertesvikt, ukontrollert hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom) eller som får behandling med samtidig medisiner kjent for å forlenge QT/QTc-intervallet som ikke kan erstattes med annen behandling (bortsett fra androgen-deprivasjonsterapi for CRPC-pasienter).
14. Pasienter som får behandling med samtidig medisiner kjent for å være CYP2D6- og CYP2C19-sensitive substrater som ikke kan erstattes med annen behandling.
15. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander (inkludert historie med anfallsforstyrrelser) eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller kunne kompromittere protokollmålene etter etterforskerens og/eller sponsorens oppfatning.