Исследование NMS-03305293 у пациентов с выбранными распространенными/метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

Критерии включения для части повышения дозы и увеличения дозы:

1. Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом местно-распространенного/метастатического HER2-негативного рака молочной железы, эпителиального рака яичников, кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ) или рака поджелудочной железы. Статус мутации BRCA1 и BRCA2 не требуется для регистрации в части повышения дозы, но будет предпринята попытка обогащения вредными/патогенными или вероятно патогенными/предположительно вредными носителями BRCA.

2. Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание, определяемое RECIST 1.1, после стандартной терапии или быть неподходящими для стандартной терапии. Для пациентов с КРРПЖ прогрессирование заболевания при включении в исследование определяется как один или несколько из следующих трех критериев (согласно PCWG2):

   • Прогрессирование ПСА определяется как минимум тремя повышениями уровня ПСА с интервалом ≥ 1 недели между каждым определением. Значение ПСА во время визита для скрининга должно быть ≥ 2,0 нг/мл (мкг/л). Если третье значение ПСА меньше, чем второе значение ПСА, необходимо повторить четвертое значение ПСА, а если значение выше второго, это следует рассматривать как прогрессирующее заболевание;
   • Прогрессирование заболевания мягких тканей/висцеральных органов согласно RECIST 1.1;
   • Прогрессирование заболевания костей определяется наличием двух или более новых очагов при сканировании костей.
3. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) ≤ 2.
5. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
6. Подписанное и датированное IEC или IRB информированное согласие.
7. Должно пройти не менее 4 недель или, при отсутствии токсичности, 5 периодов полувыведения с момента завершения предшествующей противоопухолевой терапии (не менее 6 недель для нитрозомочевины, митомицина С и липосомального доксорубицина) перед циклом 1, день 1.
8. Предварительная терапия платиной разрешена при условии, что не соблюдены критерии платинорезистентного заболевания (см. критерий исключения n.3).
9. Разрешение всех острых токсических эффектов (за исключением алопеции) любой предшествующей противоопухолевой терапии до уровня NCI CTC (версия 5.0) ≤ 1 или до исходных лабораторных значений, как определено в критерии включения номер 10.
10. Адекватный гематологический профиль, почечная и печеночная функции.
11. Перед включением в исследование все пациенты должны согласиться пройти тестирование крови на гены BRCA1 и BRCA2 зародышевой линии. Тест будет проводиться в централизованной лаборатории, выбранной спонсором. Наличие специального образца крови является обязательным для анализа центральной зародышевой линии BRCA как при повышении дозы, так и при расширении дозы.
12. Пациенты должны использовать эффективную контрацепцию или воздержание. Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции или воздержание в течение периода терапии и в течение следующих 90 дней после прекращения исследуемого лечения. Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны согласиться на использование эффективных методов контрацепции или воздержание в течение периода терапии и в течение следующих 90 дней после прекращения исследуемого лечения.
13. Возможность проглатывать капсулы целыми (не разжевывая, не раздавливая и не открывая).

14. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие показания или процедуры исследования.

    Критерии включения, характерные для части увеличения дозы:

15. Пациенты должны иметь вредную/патогенную зародышевую линию или вероятно патогенную/предположительно вредную мутацию BRCA1 или BRCA2, подтвержденную централизованной лабораторией, выбранной Спонсором.
16. Заболевание, поддающееся измерению, согласно Критериям оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST), за исключением пациентов с КРРПЖ, у которых может быть заболевание, не поддающееся измерению.

17. Пациенты должны пройти следующее предшествующее лечение:

    • HER2-отрицательный рак молочной железы: не более 3 предшествующих режимов химиотерапии по поводу местно-распространенного и/или метастатического заболевания (без ограничений на предшествующую гормональную терапию или таргетную противораковую терапию). Не менее 1 линии химиотерапии на основе таксанов или антрациклинов, если нет противопоказаний, в адъювантной/неоадъювантной или метастатической терапии. Если HR (рецептор гормонов) положительный, по крайней мере 1 линия предшествующей эндокринной терапии. Предварительное лечение ингибиторами PARP требуется в когорте HER2-отрицательного рака молочной железы, предварительно получавшей лечение ингибитором PARP.
    • Эпителиальный рак яичников: не более 4 предшествующих схем лечения местно-распространенного/метастатического заболевания, включая не менее 1 линии гемотерапии на основе препаратов платины;
    • КРРПЖ: не более 4 предшествующих режимов; должен получить как минимум 1 предварительный NHA (например, абиратерон или энзалутамид) и таксан. Обязательна постоянная андрогенная депривация с помощью аналога ГнРГ или орхиэктомия (т. е. хирургическая или медикаментозная кастрация).
    • Рак поджелудочной железы: не более 2 предшествующих режимов. Пациенты могли ранее получать лучевую терапию (не считается режимом).
18. Пациенты с контролируемым бессимптомным поражением ЦНС, которое было стабильным в течение предыдущих 4 недель, имеют право на участие. Использование профилактики приступов разрешено, если пациенты принимают противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты (не-EIAED).

Критерий исключения:

1. Текущая регистрация в другом терапевтическом клиническом испытании.

2. Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением любого из следующего:

   • Предшествующий рак, связанный с BRCA, если нет текущих доказательств предшествующего рака;
   • Карцинома in situ или немеланомный рак кожи;
   • Рак, диагностированный и окончательно вылеченный за ≥ 5 лет до включения в исследование без последующих признаков рецидива;
3. Пациенты, получавшие предшествующую терапию платиной, у которых были признаки прогрессирования заболевания во время лечения платиной (резистентное заболевание), и пациенты, у которых заболевание рецидивировало в течение 6 месяцев после последней дозы предшествующей адъювантной или неоадъювантной терапии платиной.
4. Пациенты, ранее получавшие ингибиторы PARP, исключаются из следующих двух когорт части увеличения дозы: пациенты с HER2-отрицательным раком молочной железы, ранее не получавшие ингибиторы PARP, и когорта пациентов с раком поджелудочной железы. Предыдущее лечение ингибиторами PARP разрешено в части повышения дозы и в расширенных когортах пациентов с раком яичников и пациентов с КРРПЖ.
5. Пациенты с известными симптоматическими метастазами в головной мозг или лептоменингеальными поражениями. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными поражениями исключаются только из части, посвященной повышению дозы.
6. Лечение системными иммуномодуляторами, такими как кортикостероиды в эквивалентной преднизолону дозе >10 мг/сут, циклоспорин и такролимус или лучевая терапия в течение 28 дней до цикла 1. День 1.
7. Предшествующая высокодозная химиотерапия с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток.
8. Крупная операция, кроме диагностической операции, в течение 4 недель до лечения.
9. Любое из следующего за последние 6 месяцев: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен.
10. Беременные или кормящие женщины.
11. Известные активные инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные, включая ВИЧ).
12. Активное желудочно-кишечное заболевание (например, подтвержденная язва желудочно-кишечного тракта, болезнь Крона, язвенный колит или синдром короткой кишки) или другие синдромы, которые могут повлиять на всасывание лекарственного средства.
13. Пациенты с интервалом QTc ≥ 480 миллисекунд или с факторами риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, неконтролируемая гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) или получающие сопутствующую терапию препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT/QTc, которые нельзя заменить другое лечение (за исключением андроген-депривационной терапии для пациентов с КРРПЖ).
14. Пациенты, получающие лечение сопутствующими препаратами, которые, как известно, являются чувствительными субстратами CYP2D6 и CYP2C19, которые нельзя заменить другим лечением.
15. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание (включая судорожные расстройства в анамнезе) или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению Исследователя, сделает пациента неприемлемым для участия в этом исследовании или может поставить под угрозу цели протокола, по мнению исследователя и/или спонсора.