NMS-03305293 在选定的晚期/转移性实体瘤患者中的研究

纳入标准：

剂量递增和剂量扩展部分的纳入标准：

1. 经组织学确诊为局部晚期/转移性 HER2 阴性乳腺癌、上皮性卵巢癌、去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 或胰腺癌的患者。 BRCA1 和 BRCA2 突变状态不是注册剂量递增部分所必需的，但将尝试使用有害/致病性或可能致病性/疑似有害 BRCA 携带者进行富集。

2. 患者必须在标准治疗后患有由 RECIST 1.1 定义的进行性疾病或不适合标准治疗。 对于 CRPC 患者，进入研究时的疾病进展定义为以下三个标准中的一项或多项（根据 PCWG2）：

   • PSA 进展定义为至少三个 PSA 水平升高，每次测定之间的间隔≥ 1 周。 筛查访视时的 PSA 值应≥ 2.0 ng/ml (µg/L)。 如果第三次 PSA 值小于第二次 PSA，则必须重复第四次 PSA，如果该值高于第二次，则必须将其视为进行性疾病；
   • RECIST 1.1 定义的软组织/内脏疾病进展；
   • 由骨扫描中两个或多个新病变定义的骨病进展。
3. 年龄≥18岁的男性或女性患者。
4. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) ≤ 2。
5. 预期寿命至少3个月。
6. 签署并注明日期的 IEC 或 IRB 批准的知情同意书。
7. 自第 1 周期第 1 天之前完成先前的癌症治疗（亚硝基脲、丝裂霉素 C 和脂质体多柔比星至少 6 周）以来，必须至少经过 4 周，或者在没有毒性的情况下，经过 5 个半衰期。
8. 如果不满足铂类难治性疾病的标准，则允许先前的铂类治疗（参见排除标准 n.3）。
9. 将任何先前抗癌治疗的所有急性毒性作用（不包括脱发）解决为 NCI CTC（版本 5.0）≤ 1 级或纳入标准编号 10 中定义的基线实验室值。
10. 足够的血液学特征、肾和肝功能。
11. 所有患者必须在入组前同意接受种系 BRCA1 和 BRCA2 血液检测。 测试将在申办者选择的集中实验室进行。 对于剂量递增和剂量扩展中的中央种系 BRCA 分析，必须提供临时血样。
12. 患者必须使用有效的避孕措施或禁欲。 有生育能力的女性患者必须同意在治疗期间和停止研究治疗后的 90 天内使用有效的避孕措施或禁欲。 男性患者必须手术绝育或必须同意在治疗期间和研究治疗停止后的 90 天内使用有效的避孕措施或禁欲。
13. 能够完整吞服胶囊（无需咀嚼、压碎或打开）。

14. 愿意并有能力遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和其他研究适应症或程序。

    特定于剂量扩展部分的纳入标准：

15. 患者必须具有由赞助商选择的中央实验室确认的有害/致病性种系或可能致病性/疑似有害 BRCA1 或 BRCA2 突变。
16. 实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST) 的可测量疾病，但可能患有不可测量疾病的 CRPC 患者除外。

17. 患者必须接受过以下治疗：

    • HER2 阴性乳腺癌：局部晚期和/或转移性疾病的既往化疗方案不超过 3 种（既往激素疗法或靶向抗癌疗法不限）。 在辅助/新辅助或转移环境中，如果没有禁忌症，至少接受 1 线紫杉烷类或蒽环类为基础的化疗。 如果 HR（激素受体）阳性，至少 1 线先前的内分泌治疗。 在用 PARP 抑制剂预先治疗的 HER2 阴性乳腺癌队列中需要预先用 PARP 抑制剂治疗
    • 上皮性卵巢癌：局部晚期/转移性疾病的既往治疗方案不超过 4 种，包括至少 1 种以铂为基础的血液疗法；
    • CRPC：不超过 4 个既往方案；必须至少收到过 1 次 NHA（例如 阿比特龙或恩杂鲁胺）和紫杉烷。 使用 GnRH 类似物或睾丸切除术（即手术或药物去势）进行持续的雄激素剥夺治疗是强制性的。
    • 胰腺癌：不超过 2 个既往方案。 患者之前可能接受过放射治疗（不被视为一种治疗方案）。
18. 受控的、无症状的 CNS 受累且在过去 4 周内一直稳定的患者符合条件。 只要患者正在服用非酶诱导抗癫痫药物（非 EIAED），就允许使用癫痫预防。

排除标准：

1. 目前正在参加另一项治疗性临床试验。

2. 除以下任何一项外的既往恶性肿瘤：

   • 既往 BRCA 相关癌症，只要目前没有既往癌症的证据；
   • 原位癌或非黑色素瘤皮肤癌；
   • 在入组前 ≥ 5 年确诊并明确治疗的癌症，且无后续复发证据；
3. 既往有铂类治疗暴露且在铂类治疗期间有疾病进展证据（难治性疾病）的患者，以及在先前辅助或新辅助铂类治疗的最后一剂后 6 个月内疾病复发的患者。
4. 先前接受过 PARP 抑制剂的患者被排除在剂量扩展部分的以下两个队列中：未接受先前 PARP 抑制剂治疗的 HER2 阴性乳腺癌患者和胰腺癌患者队列。 在剂量递增部分以及卵巢癌患者和 CRPC 患者的扩展队列中，允许先前使用 PARP 抑制剂进行治疗。
5. 已知有症状的脑转移或软脑膜受累的患者。 无症状脑转移或软脑膜受累的患者仅在剂量递增部分被排除在外。
6. 在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内用全身免疫调节剂治疗，例如强的松等效剂量 >10 mg/天的皮质类固醇、环孢菌素和他克莫司或放疗。
7. 既往接受过骨髓或干细胞移植的高剂量化疗。
8. 治疗前 4 周内进行过除诊断性手术以外的大手术。
9. 在过去 6 个月内有以下任何一项：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓形成。
10. 孕妇或哺乳期妇女。
11. 已知的活动性感染（细菌、真菌、病毒，包括 HIV 阳性）。
12. 活动性胃肠道疾病（例如，有记录的胃肠道溃疡、克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他会影响药物吸收的综合征。
13. QTc 间期 ≥ 480 毫秒或有尖端扭转型室性心动过速危险因素（例如，心力衰竭、未控制的低钾血症、长 QT 综合征家族史）或正在接受已知可延长 QT/QTc 间期且无法替代的伴随药物治疗的患者另一种治疗（CRPC 患者的雄激素剥夺疗法除外）。
14. 接受已知为 CYP2D6 和 CYP2C19 敏感底物的伴随药物治疗的患者不能用另一种治疗替代。
15. 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病（包括癫痫病史）或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究或可能损害研究者和/或申办者认为的方案目标。