Studie von NMS-03305293 bei Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für Dosiseskalations- und Dosisexpansionsteil:

1. Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose von lokal fortgeschrittenem/metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs, epithelialem Eierstockkrebs, kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) oder Bauchspeicheldrüsenkrebs. Der BRCA1- und BRCA2-Mutationsstatus ist für die Aufnahme in den Dosiseskalationsteil nicht erforderlich, aber eine Anreicherung mit schädlichen/pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen/mutmaßlich schädlichen BRCA-Trägern wird versucht.

2. Die Patienten müssen nach der Standardtherapie eine fortschreitende Erkrankung gemäß RECIST 1.1 aufweisen oder für die Standardtherapie ungeeignet sein. Bei CRPC-Patienten ist die Krankheitsprogression bei Studieneintritt definiert als eines oder mehrere der folgenden drei Kriterien (nach PCWG2):

   • PSA-Progression definiert durch mindestens drei ansteigende PSA-Werte mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Bestimmung. Der PSA-Wert beim Screening-Besuch sollte ≥ 2,0 ng/ml (µg/L) sein. Wenn der dritte PSA-Wert niedriger als der zweite PSA-Wert ist, muss ein vierter PSA-Wert wiederholt werden, und wenn der Wert höher als der zweite ist, muss dies als fortschreitende Erkrankung betrachtet werden;
   • Weichteil-/viszerale Krankheitsprogression definiert durch RECIST 1.1;
   • Fortschreiten der Knochenerkrankung, definiert durch zwei oder mehr neue Läsionen im Knochenscan.
3. Männliche oder weibliche Patienten mit einem Alter von ≥ 18 Jahren.
4. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
6. Unterzeichnete und datierte IEC- oder IRB-genehmigte Einverständniserklärung.
7. Mindestens 4 Wochen oder, wenn keine Toxizität vorliegt, 5 Halbwertszeiten müssen seit Abschluss der vorangegangenen Krebstherapie (mindestens 6 Wochen für Nitroharnstoffe, Mitomycin C und liposomales Doxorubicin) vor Tag 1 des Zyklus 1 vergangen sein.
8. Eine vorherige Platintherapie ist zulässig, sofern die Kriterien für eine platinrefraktäre Erkrankung nicht erfüllt sind (siehe Ausschlusskriterium Nr. 3).
9. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) einer früheren Krebstherapie auf NCI CTC (Version 5.0) Grad ≤ 1 oder auf die Ausgangslaborwerte, wie in Einschlusskriterium Nummer 10 definiert.
10. Angemessenes hämatologisches Profil, Nieren- und Leberfunktion.
11. Alle Patienten müssen vor der Aufnahme zustimmen, sich Keimbahn-BRCA1- und BRCA2-Bluttests zu unterziehen. Der Test wird in einem vom Sponsor ausgewählten zentralen Labor durchgeführt. Die Verfügbarkeit einer Ad-hoc-Blutprobe ist für die zentrale Keimbahn-BRCA-Analyse sowohl bei der Dosiseskalation als auch bei der Dosisexpansion obligatorisch.
12. Die Patientinnen müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden oder abstinent sein. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapiedauer und in den folgenden 90 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder abstinent zu sein. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Therapiedauer und in den folgenden 90 Tagen nach Absetzen des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode oder Abstinenz anzuwenden.
13. Fähigkeit, Kapseln intakt zu schlucken (ohne zu kauen, zu zerdrücken oder zu öffnen).

14. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienindikationen oder -verfahren einzuhalten.

    Spezifische Einschlusskriterien für den Dosiserweiterungsteil:

15. Die Patienten müssen eine schädliche/pathogene Keimbahn- oder wahrscheinlich pathogene/vermutete schädliche BRCA1- oder BRCA2-Mutation aufweisen, die von dem vom Sponsor ausgewählten zentralen Labor bestätigt wurde.
16. Messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST) mit Ausnahme von CRPC-Patienten, die eine nicht messbare Erkrankung haben können.

17. Die Patienten müssen die folgende vorherige Behandlung erhalten haben:

    • HER2-negativer Brustkrebs: nicht mehr als 3 vorangegangene Chemotherapien bei lokal fortgeschrittener und/oder metastasierter Erkrankung (keine Begrenzung vorangegangener Hormontherapien oder gezielter Krebstherapien). Mindestens 1 Taxan- oder Anthrazyklin-basierte Chemotherapie, falls nicht kontraindiziert, in adjuvanter/neoadjuvanter oder metastasierter Behandlung. Wenn HR (Hormonrezeptor) positiv, mindestens 1 Linie der vorherigen endokrinen Therapie. Eine vorherige Behandlung mit PARP-Inhibitoren ist in der HER2-negativ-Brustkrebskohorte erforderlich, die mit einem PARP-Inhibitor vorbehandelt wurde
    • Epitheliales Ovarialkarzinom: nicht mehr als 4 vorangegangene Behandlungsschemata für lokal fortgeschrittene/metastasierte Erkrankungen, einschließlich mindestens 1 Linie einer platinbasierten Hämotherapie;
    • CRPC: nicht mehr als 4 vorherige Behandlungen; muss mindestens 1 vorheriges NHA erhalten haben (z. Abirateron oder Enzalutamid) und ein Taxan. Eine andauernde Androgendeprivationstherapie mit einem GnRH-Analogon oder eine Orchiektomie (d. h. eine chirurgische oder medizinische Kastration) ist obligatorisch.
    • Bauchspeicheldrüsenkrebs: nicht mehr als 2 vorherige Therapien. Die Patienten haben möglicherweise zuvor Strahlentherapien erhalten (nicht als Behandlungsschema betrachtet).
18. Patienten mit kontrollierter, asymptomatischer ZNS-Beteiligung, die in den letzten 4 Wochen stabil war, kommen in Frage. Die Anwendung der Anfallsprophylaxe ist erlaubt, solange die Patienten nicht-enzyminduzierende Antiepileptika (Nicht-EIAEDs) einnehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Einschreibung in eine andere therapeutische klinische Studie.

2. Frühere Malignität, außer bei einem der folgenden:

   • Früherer BRCA-assoziierter Krebs, solange es keine aktuellen Hinweise auf den früheren Krebs gibt;
   • Carcinoma in situ oder Nicht-Melanom-Hautkrebs;
   • Eine Krebserkrankung, die ≥ 5 Jahre vor der Einschreibung diagnostiziert und definitiv behandelt wurde, ohne nachfolgende Hinweise auf ein Wiederauftreten;
3. Patienten mit vorheriger Behandlung mit Platin, die Anzeichen einer Krankheitsprogression während der Platinbehandlung hatten (refraktäre Erkrankung) und Patienten, deren Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer vorherigen adjuvanten oder neoadjuvanten Platintherapie rezidivierte.
4. Patienten, die zuvor PARP-Inhibitoren erhalten haben, sind in den folgenden zwei Kohorten des Teils zur Dosiserweiterung ausgeschlossen: HER2-negative Brustkrebspatientinnen, die nicht mit vorherigen PARP-Inhibitoren behandelt wurden, und die Patientenkohorte mit Bauchspeicheldrüsenkrebs. Eine vorherige Behandlung mit PARP-Inhibitoren ist im Dosiseskalationsteil und in den Expansionskohorten von Ovarialkarzinompatientinnen und CRPC-Patientinnen erlaubt.
5. Patienten mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen oder leptomeningealer Beteiligung. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen oder leptomeningealer Beteiligung sind nur im Dosiseskalationsteil ausgeschlossen.
6. Behandlung mit systemischen Immunmodulatoren wie Kortikosteroiden in einer Prednison-äquivalenten Dosis von > 10 mg/Tag, Ciclosporin und Tacrolimus oder Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1.
7. Vorherige Hochdosis-Chemotherapie mit Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.
8. Größere Operationen, außer diagnostischen Operationen, innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung.
9. Einer der folgenden Fälle in den letzten 6 Monaten: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose.
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Bekannte aktive Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren einschließlich HIV-Positivität).
12. Aktive Magen-Darm-Erkrankung (z. B. dokumentiertes Magen-Darm-Geschwür, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Kurzdarmsyndrom) oder andere Syndrome, die sich auf die Arzneimittelabsorption auswirken würden.
13. Patienten mit einem QTc-Intervall ≥ 480 Millisekunden oder mit Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypokaliämie, langes QT-Syndrom in der Familienanamnese) oder die eine Behandlung mit Begleitmedikamenten erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern, die nicht ersetzt werden können eine andere Behandlung (mit Ausnahme der Androgenentzugstherapie für CRPC-Patienten).
14. Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie CYP2D6- und CYP2C19-sensitive Substrate sind, die nicht durch eine andere Behandlung ersetzt werden können.
15. Anderer schwerer akuter oder chronischer medizinischer oder psychiatrischer Zustand (einschließlich Anfallsleiden in der Vorgeschichte) oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können, und nach Einschätzung des Prüfarztes, nach Ansicht des Prüfarztes und/oder des Sponsors den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die Protokollziele beeinträchtigen könnten.