Étude du NMS-03305293 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques sélectionnées

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion pour la partie sur l'augmentation de la dose et l'expansion de la dose :

1. Patientes avec un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein localement avancé/métastatique HER2 négatif, de cancer épithélial de l'ovaire, de cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) ou de cancer du pancréas. Le statut de mutation BRCA1 et BRCA2 n'est pas requis pour l'inscription dans la partie d'escalade de dose, mais l'enrichissement avec des porteurs de BRCA délétères/pathogènes ou probablement pathogènes/suspectés délétères de BRCA sera tenté.

2. Les patients doivent avoir une maladie évolutive définie par RECIST 1.1 suite à un traitement standard ou ne pas être éligibles au traitement standard. Pour les patients atteints de CPRC, la progression de la maladie à l'entrée dans l'étude est définie comme un ou plusieurs des trois critères suivants (selon le PCWG2) :

   • Progression du PSA définie par un minimum de trois niveaux de PSA croissants avec un intervalle ≥ 1 semaine entre chaque détermination. La valeur de PSA lors de la visite de dépistage doit être ≥ 2,0 ng/ml (µg/L). Si la troisième valeur de PSA est inférieure à la deuxième PSA, un quatrième PSA doit être répété et si la valeur est supérieure à la deuxième, elle doit être considérée comme une maladie évolutive ;
   • Progression de la maladie des tissus mous/viscérale définie par RECIST 1.1 ;
   • Progression de la maladie osseuse définie par deux nouvelles lésions ou plus à la scintigraphie osseuse.
3. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
4. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
6. Consentement éclairé approuvé par l'IEC ou l'IRB signé et daté.
7. Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées ou, en l'absence de toxicité, 5 demi-vies depuis la fin d'un traitement anticancéreux antérieur (au moins 6 semaines pour les nitrosureas, la mitomycine C et la doxorubicine liposomale) avant le cycle 1 jour 1.
8. Un traitement antérieur par le platine est autorisé à condition que les critères de la maladie réfractaire au platine ne soient pas remplis (voir critère d'exclusion n° 3).
9. Résolution de tous les effets toxiques aigus (à l'exclusion de l'alopécie) de tout traitement anticancéreux antérieur au NCI CTC (version 5.0) Grade ≤ 1 ou aux valeurs de laboratoire de base telles que définies dans le critère d'inclusion numéro 10.
10. Profil hématologique adéquat, fonctions rénale et hépatique.
11. Tous les patients doivent accepter avant l'inscription de subir des tests sanguins BRCA1 et BRCA2 sur la lignée germinale. Le test sera effectué dans un laboratoire centralisé sélectionné par le promoteur. La disponibilité d'un échantillon de sang ad hoc est obligatoire pour l'analyse centrale des BRCA de la lignée germinale à la fois dans l'augmentation de la dose et dans l'expansion de la dose.
12. Les patients doivent utiliser une contraception efficace ou l'abstinence. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace ou l'abstinence pendant la période de traitement et dans les 90 jours suivants après l'arrêt du traitement à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace ou l'abstinence pendant la période de traitement et dans les 90 jours suivants après l'arrêt du traitement à l'étude.
13. Capacité à avaler des gélules intactes (sans les mâcher, les écraser ou les ouvrir).

14. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres indications ou procédures de l'étude.

    Critères d'inclusion spécifiques à la partie expansion de dose :

15. Les patients doivent avoir une mutation germinale délétère/pathogène ou probablement pathogène/soupçonnée délétère BRCA1 ou BRCA2 confirmée par le laboratoire centralisé sélectionné par le promoteur.
16. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST), sauf pour les patients atteints de CPRC qui peuvent avoir une maladie non mesurable.

17. Les patients doivent avoir reçu le traitement précédent suivant :

    • Cancer du sein HER2 négatif : pas plus de 3 schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie localement avancée et/ou métastatique (pas de limite sur les thérapies hormonales antérieures ou les thérapies anticancéreuses ciblées). Au moins 1 ligne de chimiothérapie à base de taxane ou d'anthracycline, si non contre-indiquée, en situation adjuvante/néoadjuvante ou métastatique. Si HR (Hormone Receptor) positif, au moins 1 ligne d'hormonothérapie antérieure. Un traitement préalable avec des inhibiteurs de PARP est requis dans la cohorte de cancer du sein HER2 neg prétraitée avec un inhibiteur de PARP
    • Cancer épithélial de l'ovaire : pas plus de 4 régimes antérieurs pour une maladie localement avancée/métastatique, y compris au moins 1 ligne d'hémothérapie à base de platine ;
    • CPRC : pas plus de 4 régimes antérieurs ; doit avoir reçu au moins 1 NHA préalable (par ex. abiratérone ou enzalutamide) et un taxane. Un traitement continu de suppression androgénique avec un analogue de la GnRH ou une orchidectomie (c'est-à-dire une castration chirurgicale ou médicale) est obligatoire.
    • Cancer du pancréas : pas plus de 2 régimes antérieurs. Les patients peuvent avoir reçu des radiothérapies antérieures (non considérées comme un régime).
18. Les patients présentant une atteinte contrôlée et asymptomatique du SNC, stable au cours des 4 semaines précédentes, sont éligibles. L'utilisation de la prophylaxie des crises est autorisée tant que les patients prennent des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques (non-EIAED).

Critère d'exclusion:

1. Inscription en cours dans un autre essai clinique thérapeutique.

2. Malignité antérieure, sauf pour l'un des éléments suivants :

   • Cancer antérieur associé à BRCA tant qu'il n'y a aucune preuve actuelle du cancer antérieur ;
   • Carcinome in situ ou cancer de la peau autre que le mélanome ;
   • Un cancer diagnostiqué et définitivement traité ≥ 5 ans avant l'inscription sans signe ultérieur de récidive ;
3. Patients ayant déjà été exposés à une thérapie à base de platine qui ont présenté des signes de progression de la maladie pendant le traitement à base de platine (maladie réfractaire) et patients dont la maladie a rechuté dans les 6 mois suivant la dernière dose d'une thérapie à base de platine adjuvante ou néo-adjuvante antérieure.
4. Les patientes ayant déjà reçu des inhibiteurs de PARP sont exclues des deux cohortes suivantes de la partie Extension de la dose : les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 négatif non traitées par des inhibiteurs de PARP antérieurs et la cohorte de patientes atteintes d'un cancer du pancréas. Un traitement antérieur avec des inhibiteurs de PARP est autorisé dans la partie d'escalade de dose et dans les cohortes d'expansion de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et de patientes atteintes d'un CPRC.
5. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues ou une atteinte leptoméningée. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou une atteinte leptoméningée sont exclus uniquement dans la partie d'escalade de dose.
6. Traitement avec des modulateurs immunitaires systémiques tels que les corticostéroïdes à une dose équivalente de prednisone de> 10 mg / jour, la cyclosporine et le tacrolimus ou la radiothérapie dans les 28 jours précédant le cycle 1 Jour 1.
7. Antécédents de chimiothérapie à haute dose avec greffe de moelle osseuse ou de cellules souches.
8. Chirurgie majeure, autre que la chirurgie diagnostique, dans les 4 semaines précédant le traitement.
9. L'un des événements suivants au cours des 6 derniers mois : infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde.
10. Femmes enceintes ou allaitantes.
11. Infections actives connues (bactériennes, fongiques, virales y compris séropositivité au VIH).
12. Maladie gastro-intestinale active (par exemple, ulcère gastro-intestinal documenté, maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes qui auraient un impact sur l'absorption du médicament.
13. Patients avec un intervalle QTc ≥ 480 millisecondes ou présentant des facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie non contrôlée, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ou recevant un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTc qui ne peuvent pas être remplacés par un autre traitement (à l'exception de la thérapie de privation d'androgènes pour les patients atteints de CPRC).
14. Patients recevant un traitement avec des médicaments concomitants connus pour être des substrats sensibles au CYP2D6 et au CYP2C19 qui ne peuvent pas être remplacés par un autre traitement.
15. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave (y compris des antécédents de trouble convulsif) ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude ou pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du commanditaire.