Enkeltdosis undersøgelse for at undersøge plasma PK af KW-6356 og dens vigtigste metabolit

Inklusionskriterier:

Alle emner:

1. Personer, der giver frit givet skriftligt samtykke til at deltage i undersøgelsen.
2. Mænd og kvinder i alderen ≥ 18 og ≤ 75 år på datoen for afgivelse af informeret samtykke.
3. Forsøgspersoner med et BMI i området 18,0 til 40,0 kg/m2.
4. Kvinder vil ikke være gravide eller ammende, og kvinder i den fødedygtige alder og mænd vil acceptere at bruge prævention.

5. I stand til at forstå og villig til at underskrive en ICF og overholde undersøgelsesrestriktioner.

   Personer med nedsat leverfunktion:

6. Forsøgspersoner skal opfylde kriterierne for let eller moderat nedsat leverfunktion baseret på CP-klassificering. Emner vil blive klassificeret ved screening baseret på CP-score og klassificering vil blive gentaget ved check-in. Hvis leverfunktionsklassifikationen for forsøgspersonen ikke er den samme på de 2 tidspunkter, vil indskrivning af forsøgspersonen i en leverkategorigruppe være baseret på CP-score ved screening.
7. Forsøgspersoner har stabil leverfunktion med en diagnose af kronisk sygdom på > 6 måneder, defineret som ingen klinisk signifikant ændring i sygdomsstatus inden for de 60 dage før screeningsbesøget eller 90 dage før lægemiddeladministration på dag 1 (alt efter hvad der er længst), som dokumenteret af forsøgspersonens seneste sygehistorie.
8. Forsøgspersoner er på stabil(e) medicindosis(er) og/eller behandlingsregime(r) til behandling af leverinsufficiens i de 30 dage forud for den første dosis IMP. Lægemidler, der vides at være moderat-til-potente hæmmere eller inducere af CYP3A4/5-enzym, vil ikke være tilladt. Forsøgspersoner, der har behov for medicin, der er moderat til kraftige hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, kan få disse lægemidler seponeret med henblik på at kvalificere sig i mindst 30 dage før doseringsdagen til denne undersøgelse. Justeringer kan foretages, hvis det anses for medicinsk sikkert og også acceptabelt for sponsoren og den medicinske monitor.

9. Forsøgspersoner med let eller moderat nedsat leverfunktion kan have medicinske fund i overensstemmelse med deres leverdysfunktion, som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, 12-aflednings-EKG, målinger af vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer ved screening og check-in. Forsøgspersoner med unormale fund, som undersøgeren vurderer som ikke klinisk signifikante, vil være kvalificerede. Vitale tegn mellem følgende områder og stabile (målt i liggende stilling efter mindst 5 minutter i liggende stilling):

   1. Systolisk blodtryk ≥ 90 og ≤ 160 mmHg
   2. Diastolisk blodtryk ≥ 50 og ≤ 95 mmHg
   3. Pulsfrekvens ≥ 45 og ≤ 100 slag/min

   Sunde forsøgspersoner med normal leverfunktion:

10. Personer uden klinisk signifikante abnormiteter i leverfunktionstestresultater (AST, ALT, gamma-glutamyltransferase [γ-GTP], alkalisk fosfatase, total bilirubin, albumin [Alb] og PT) ved screening og check-in. Ved godt helbred, bestemt af ingen klinisk signifikante fund fra sygehistorie, fysisk undersøgelse, 12-aflednings EKG, målinger af vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (medfødt ikke-hæmolytisk hyperbilirubinæmi [f.eks. mistanke om Gilberts syndrom baseret på total og direkte bilirubin] er ikke acceptabel) ved screening og check-in som vurderet af investigator. Vitale tegn mellem følgende områder og stabile (målt i liggende stilling efter mindst 5 minutter i liggende stilling):

    1. Systolisk blodtryk ≥ 95 og ≤ 150 mmHg mmHg
    2. Diastolisk blodtryk ≥ 50 og ≤ 90 mmHg
    3. Pulsfrekvens ≥ 45 og ≤ 100 slag/min

Ekskluderingskriterier:

Alle emner:

1. Betydelig historie eller klinisk manifestation af enhver metabolisk, allergisk, dermatologisk, renal, hæmatologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal, neurologisk, respiratorisk, endokrin eller klinisk signifikant psykiatrisk lidelse, som bestemt af investigator. Anamnese med betydelig overfølsomhed, intolerance eller allergi over for lægemiddelforbindelser, fødevarer eller andre stoffer, medmindre det er godkendt af efterforskeren.
2. Anamnese med mave- eller tarmkirurgi eller resektion, der potentielt ville ændre absorption og/eller udskillelse af oralt administrerede lægemidler (ukompliceret blindtarmsoperation, brokreparation og kolecystektomi vil være tilladt).
3. Brug af recepter eller stoffer, der vides at være moderate til stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5 inden for 30 dage før dosering og under undersøgelsen.
4. Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter, der vides at ændre lægemiddelabsorption, metabolisme eller eliminationsprocesser, inklusive perikon, inden for 30 dage før dosering, medmindre investigator vurderer det som acceptabelt.
5. Indtagelse af fødevarer og drikkevarer, der indeholder valmuefrø, grapefrugt eller appelsiner fra Sevilla fra 7 dage før dosering indtil afslutningen af ​​undersøgelsen.
6. Indtagelse af koffeinholdige fødevarer og drikkevarer fra 48 timer før check-in.
7. Dårlig perifer venøs adgang.
8. Engageret i anstrengende træning inden for 7 dage efter check-in.
9. Indtagelse af alkohol er forbudt fra 72 timer før dosering og under undersøgelsen.
10. Forsøgspersoner, der blev doseret i et andet klinisk forsøg eller tilsvarende undersøgelse af et lægemiddel eller medicinsk udstyr inden for 30 dage eller 5 gange halveringstiden af ​​IMP (alt efter hvad der er længst) før IMP-administration i den aktuelle undersøgelse.
11. Forsøgspersoner med modtagelse af blodprodukter inden for 2 måneder før check-in.
12. Forsøgspersoner med donation af blod (> 200 ml) fra 3 måneder før screening, donation af plasma fra 2 uger før screening eller donation af blodplader fra 6 uger før screening.
13. Forsøgspersoner, der tester positivt for erhvervet humant immundefektvirus, herunder positive serologiske testresultater for hepatitis B overfladeantigen og/eller humant immundefektvirus 1/2. Forsøgspersoner, hvis resultater er kompatible med tidligere immunisering for hepatitis B eller naturlig immunitet, og som er testet positive for isoleret hepatitis B-kerneantistof med negativ virusbelastning, kan inkluderes efter investigators skøn.
14. Forsøgspersoner, der tester positive for misbrugsstoffer ved screening og check-in, med undtagelse af ordinerede opioider og tetrahydrocannabinoler (THC, marihuana) til smertebehandling (efterforsker verifikation påkrævet).
15. Forsøgspersoner med positiv urinstof screener for misbrugsstoffer ved screening og check-in (opiater, amfetaminer, metamfetaminer, cannabinoider, benzodiazepiner, kokain, barbiturater eller metadon) eller positiv alkoholtest (kun ved check-in). Derudover kan forsøgspersoner, der tester positive for benzodiazepiner, tillades, hvis de ordineres under en læges pleje og gennemgås/verificeres af investigator.
16. Forsøgspersoner med selvmordstanker eller en positiv score på Baseline Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
17. Forsøgspersoner med aktuel eller en historie med betydelig overfølsomhed, intolerance eller allergi over for en hvilken som helst lægemiddelforbindelse, mad eller andet stof, medmindre det er godkendt af efterforskeren.
18. Forsøgspersoner, der har fået en infektionssygdom, der kræver hospitalsindlæggelse inden for 8 uger før screening.
19. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget KW-6356.
20. Eventuelle andre forsøgspersoner, som af den primære investigator vurderes at være uegnede til at deltage i denne undersøgelse.

21. Forsøgspersoner med enhver aktuel sygdom, der kræver behandling, hvilket gør det vanskeligt at deltage i undersøgelsen, som bestemt af hovedforskeren. Specifikt er forsøgspersoner med kardiovaskulære, klinisk signifikante psykiatriske eller gastrointestinale lidelser udelukket.

    Personer med nedsat leverfunktion:

22. Forsøgsperson ryger mere end 10 cigaretter (dvs. 1/2 pakke) om dagen eller tilsvarende (f.eks. e-damp-cigaret, pibe, cigar, tyggetobak, nikotinplaster, nikotintyggegummi) og er ude af stand til at afholde sig fra brugen af ​​tobaksprodukter inden for 2 timer før og 4 timer efter dosisindgivelse.
23. Forsøgspersonen har et alfa-føtoproteinniveau > 50 ng/ml.
24. Anamnese med paracentese inden for 3 måneder før check-in. Forsøgspersonen har krævet ny medicin mod hepatisk encefalopati eller en stigning i dosis af nuværende medicin mod hepatisk encefalopati inden for 3 måneder før check-in.
25. Forsøgspersonen har brugt receptpligtig medicin inden for 14 dage efter IMP administration, med undtagelse af etableret behandling for leversygdom og behandling af lidelser, der har været stabile i mindst 30 dage før IMP administration, som godkendt af investigator og i samråd med sponsorens Medicinsk monitor.
26. Anamnese med stofmisbrug inden for 1 år før screening.
27. Anamnese med alkoholmisbrug inden for 3 måneder før screening eller indtager > 21 enheder om ugen for mænd og > 14 enheder om ugen for kvinder. En enhed alkohol svarer til 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) spiritus eller 5 oz (150 ml) vin.
28. Forsøgspersonen har tegn på hepatorenalt syndrom eller kreatininclearance < 60 ml/minut som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen.
29. Forsøgspersonen har en aktuelt fungerende organtransplantation eller venter på en organtransplantation.
30. Anamnese med ustabil diabetes mellitus som påvist ved hæmoglobin A1c ≥ 9 % ved screening.
31. Personer med svær ascites og/eller pleural effusion ved screening og check-in.
32. Forsøgspersonen har haft esophageal banding inden for 3 måneder før check-in eller har haft behov for anden behandling for gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før check-in.
33. Personer med anamnese eller aktuel alvorlig hepatisk encefalopati (grad 2 eller højere) inden for 3 måneder.

34. Anamnese eller aktuel diagnose af ukontrolleret eller signifikant hjertesygdom, der indikerer betydelig risiko for sikkerhed for deltagelse i undersøgelsen, herunder et af følgende:

    1. Nyligt myokardieinfarkt (inden for 6 måneder efter check-in).
    2. New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt.
    3. Ustabil angina (inden for 6 måneder efter check-in).
    4. Klinisk signifikante (symptomatiske) hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering uden pacemaker).
    5. Ukontrolleret hypertension.
35. Forsøgspersoner med let eller moderat nedsat leverfunktion EKG-fund vurderet som klinisk signifikante af investigator eller medicinsk monitor.

36. Forsøgspersoner med et af følgende laboratorieresultater ved screening og check-in:

    • Blodpladetal < 50.000/mm3
    • Hæmoglobin <9 g/dL
37. Personer med galdelevercirrhose eller andre årsager til leverinsufficiens, der ikke er relateret til parenkymal lidelse og/eller leversygdom, inklusive hepatocellulært karcinom.
38. Personer med en historie med portacaval-shuntkirurgi, herunder transjugulære intrahepatiske portosystemiske shunts.

39. Forsøgspersoner med andre årsager til CP scorer mellem 5 og 9 (inklusive), som ikke er relateret til nedsat leverfunktion.

    Sunde forsøgspersoner med normal leverfunktion:

40. Brug eller har til hensigt at bruge andre receptpligtige lægemidler/produkter end hormonsubstitutionsterapi (HRT) og orale, implanterbare, transdermale, injicerbare eller intrauterine svangerskabsforebyggende midler inden for 30 dage før dosering, medmindre det anses for acceptabelt af investigator.
41. Brug eller har til hensigt at bruge enhver ikke-receptpligtig medicin/produkter, inklusive vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske-/urte-/plante-afledte præparater inden for 7 dage før check-in, medmindre efterforskeren vurderer det acceptabelt. Lejlighedsvis brug af paracetamol/acetaminophen (ikke mere end 2 g/dag i op til 3 på hinanden følgende dage) eller anden medicin vil blive godkendt af sponsor fra sag til sag.
42. Anamnese med stofmisbrug inden for 2 år før screening.
43. Anamnese med alkoholmisbrug inden for 12 måneder før screening eller indtager > 21 enheder om ugen for mænd og > 14 enheder om ugen for kvinder. En enhed alkohol svarer til 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) spiritus eller 5 oz (150 ml) vin.
44. Brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 3 måneder før check-in.
45. Positiv urin cotinin test ved screening eller check-in.
46. Forsøgspersonen har kreatininclearance < 80 ml/minut som beregnet ved at bruge Cockcroft-Gault-ligningen.
47. Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter med langsom frigivelse, der anses for stadig at være aktive inden for 30 dage før IMP-administration, medmindre det anses for acceptabelt af investigator.
48. Forsøgspersoner, der testede positive ved screening for hepatitis C-antistof, hvilket indikerer akut eller kronisk infektion.
49. Signifikant anamnese eller klinisk manifestation af enhver leversygdom, som bestemt af laboratorieabnormiteter: aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, alkalisk fosfatase eller alfa-fetoprotein > 1 × øvre normalgrænse eller som vurderet klinisk signifikant af investigator.
50. Ventrikulær dysfunktion eller historie med risikofaktorer for Torsades de Pointes (f.eks. uforklarlig synkope, kendt lang QT-syndrom, hjertesvigt og kardiomyopati). Forsøgspersoner vil blive udelukket, hvis der er en familiehistorie med lang QT-syndrom. QTcF må ikke være > 450 ms for mandlige forsøgspersoner eller > 470 ms for kvindelige forsøgspersoner, eller EKG-fund vurderet som klinisk signifikante af investigator eller medicinsk monitor.