Estudio de dosis única para investigar la farmacocinética plasmática de KW-6356 y su metabolito principal

Criterios de inclusión:

Todas las materias:

1. Personas que dan su consentimiento por escrito y libremente otorgado para participar en el estudio.
2. Hombres y mujeres con edades ≥ 18 y ≤ 75 años a la fecha de otorgamiento del consentimiento informado.
3. Sujetos con un IMC en el rango de 18,0 a 40,0 kg/m2.
4. Las mujeres no estarán embarazadas ni en período de lactancia, y las mujeres en edad fértil y los hombres aceptarán utilizar anticonceptivos.

5. Capaz de comprender y dispuesto a firmar un ICF y cumplir con las restricciones del estudio.

   Sujetos con insuficiencia hepática:

6. Los sujetos deben cumplir con los criterios de insuficiencia hepática leve o moderada según la clasificación de la PC. Los sujetos se clasificarán en la selección según la puntuación de CP y la clasificación se repetirá en el check-in. Si la clasificación de la función hepática del sujeto no es la misma en los 2 momentos, la inscripción del sujeto en un grupo de categoría hepática se basará en la puntuación de CP en la selección.
7. Los sujetos tienen una función hepática estable con un diagnóstico de enfermedad crónica de > 6 meses, definido como ningún cambio clínicamente significativo en el estado de la enfermedad dentro de los 60 días anteriores a la visita de selección o 90 días antes de la administración del fármaco el día 1 (lo que sea más largo), según lo documentado por el historial médico reciente del sujeto.
8. Los sujetos reciben una dosis de medicación estable y/o un régimen de tratamiento para el tratamiento de la insuficiencia hepática durante los 30 días anteriores a la primera dosis de IMP. No se permitirán medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores de moderados a potentes de la enzima CYP3A4/5. A los sujetos que requieran medicamentos que sean inhibidores o inductores de moderados a potentes de CYP3A4/5 se les puede suspender estos medicamentos para calificar durante al menos 30 días antes del día de la dosificación para este estudio. Se pueden realizar ajustes si se considera médicamente seguro y también aceptable para el Patrocinador y el Monitor Médico.

9. Los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada pueden tener hallazgos médicos consistentes con su disfunción hepática, según lo determinado por el historial médico, el examen físico, el ECG de 12 derivaciones, las mediciones de los signos vitales y las evaluaciones de laboratorio clínico en el momento de la selección y el registro. Serán elegibles los sujetos con hallazgos anormales que el investigador considere que no son clínicamente significativos. Signos vitales entre los siguientes rangos y estables (medidos en posición supina después de un mínimo de 5 minutos en posición supina):

   1. Presión arterial sistólica ≥ 90 y ≤ 160 mmHg
   2. Presión arterial diastólica ≥ 50 y ≤ 95 mmHg
   3. Frecuencia del pulso ≥ 45 y ≤ 100 lpm

   Sujetos sanos con función hepática normal:

10. Sujetos sin anomalías clínicamente significativas en los resultados de las pruebas de función hepática (AST, ALT, gamma-glutamil transferasa [γ-GTP], fosfatasa alcalina, bilirrubina total, albúmina [Alb] y PT) en la selección y el registro. Gozar de buena salud, determinado por la ausencia de hallazgos clínicamente significativos en el historial médico, el examen físico, el ECG de 12 derivaciones, las mediciones de signos vitales y las evaluaciones de laboratorio clínico (la hiperbilirrubinemia congénita no hemolítica [p. ej., la sospecha de síndrome de Gilbert basada en la bilirrubina total y directa] no es aceptable) en la selección y el registro según lo evaluado por el investigador. Signos vitales entre los siguientes rangos y estables (medidos en posición supina después de un mínimo de 5 minutos en posición supina):

    1. Presión arterial sistólica ≥ 95 y ≤ 150 mmHg mmHg
    2. Presión arterial diastólica ≥ 50 y ≤ 90 mmHg
    3. Frecuencia del pulso ≥ 45 y ≤ 100 lpm

Criterio de exclusión:

Todas las materias:

1. Historial o manifestación clínica significativa de cualquier trastorno metabólico, alérgico, dermatológico, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratorio, endocrino o psiquiátrico clínicamente significativo, según lo determine el investigador. Historial de hipersensibilidad, intolerancia o alergia significativa a cualquier compuesto farmacológico, alimento u otra sustancia, a menos que lo apruebe el investigador.
2. Antecedentes de cirugía o resección estomacal o intestinal que potencialmente alteraría la absorción y/o excreción de medicamentos administrados por vía oral (se permitirán apendicectomía, reparación de hernia y colecistectomía sin complicaciones).
3. Uso de cualquier receta o sustancia que se sepa que es inductor o inhibidor de moderado a fuerte de CYP3A4/5 dentro de los 30 días anteriores a la dosificación y durante el estudio.
4. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto que se sepa que altera la absorción, el metabolismo o los procesos de eliminación del fármaco, incluida la hierba de San Juan, dentro de los 30 días anteriores a la dosificación, a menos que el investigador lo considere aceptable.
5. Consumo de alimentos y bebidas que contienen semillas de amapola, pomelo o naranjas de Sevilla desde 7 días antes de la dosificación hasta el final del estudio.
6. Consumo de alimentos y bebidas que contengan cafeína desde las 48 horas previas al Check-in.
7. Mal acceso venoso periférico.
8. Realizar ejercicio extenuante dentro de los 7 días posteriores al check-in.
9. Está prohibido el consumo de alcohol desde las 72 horas previas a la dosificación y durante el estudio.
10. Sujetos que recibieron una dosis en otro ensayo clínico, o estudio equivalente de un medicamento o dispositivo médico, dentro de los 30 días, o 5 veces la vida media del IMP (lo que sea más largo) antes de la administración de IMP en el estudio actual.
11. Sujetos con recepción de hemoderivados dentro de los 2 meses anteriores al Check-in.
12. Sujetos con donación de sangre (> 200 mL) desde 3 meses antes del Screening, donación de plasma desde 2 semanas antes del Screening, o donación de plaquetas desde 6 semanas antes del Screening.
13. Sujetos que den positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana adquirida, incluidos resultados positivos de las pruebas serológicas para el antígeno de superficie de la hepatitis B y/o el virus de la inmunodeficiencia humana 1/2. Sujetos cuyos resultados sean compatibles con la inmunización previa para la hepatitis B o la inmunidad natural, y que dieron positivo para el anticuerpo central aislado de la hepatitis B con carga viral negativa pueden incluirse a discreción del investigador.
14. Sujetos que den positivo por drogas de abuso en la evaluación y el registro, con la excepción de opioides y tetrahidrocannabinoles recetados (THC, marihuana) para el manejo del dolor (se requiere verificación del investigador).
15. Sujetos con prueba de drogas en orina positiva para drogas de abuso en la selección y el check-in (opiáceos, anfetaminas, metanfetaminas, cannabinoides, benzodiazepinas, cocaína, barbitúricos o metadona) o prueba de alcohol positiva (solo en el check-in). Además, se pueden permitir sujetos que den positivo en benzodiazepinas si se recetan bajo el cuidado de un médico y son revisados/verificados por un investigador.
16. Sujetos con ideación suicida o una puntuación positiva en la Escala de Clasificación de Gravedad del Suicidio de Columbia Baseline (C-SSRS).
17. Sujetos con hipersensibilidad, intolerancia o alergia significativa actual o con antecedentes a cualquier compuesto farmacológico, alimento u otra sustancia, a menos que lo apruebe el investigador.
18. Sujetos que contrajeron una enfermedad infecciosa que requirió hospitalización dentro de las 8 semanas anteriores a la selección.
19. Sujetos que hayan recibido previamente KW-6356.
20. Cualquier otro sujeto que el investigador principal determine que no es apto para participar en este estudio.

21. Sujetos con alguna enfermedad actual que requiera tratamiento que dificulte la participación en el estudio, según lo determine el Investigador Principal. Específicamente, se excluyen los sujetos con trastornos cardiovasculares, psiquiátricos clínicamente significativos o gastrointestinales.

    Sujetos con insuficiencia hepática:

22. El sujeto fuma más de 10 cigarrillos (es decir, 1/2 paquete) por día o equivalente (p. ej., cigarrillo electrónico, pipa, cigarro, tabaco de mascar, parche de nicotina, chicle de nicotina) y no puede abstenerse del uso de productos de tabaco. dentro de las 2 horas anteriores y 4 horas posteriores a la administración de la dosis.
23. El sujeto tiene un nivel de alfafetoproteína > 50 ng/ml.
24. Historial de paracentesis dentro de los 3 meses anteriores al Check-in. El sujeto ha requerido nueva medicación para la encefalopatía hepática o un aumento en la dosis de la medicación actual para la encefalopatía hepática dentro de los 3 meses anteriores al check-in.
25. El sujeto ha usado medicamentos recetados dentro de los 14 días posteriores a la administración de IMP, con la excepción de la terapia establecida para enfermedades hepáticas y el tratamiento de trastornos que hayan permanecido estables durante al menos 30 días antes de la administración de IMP, según lo aprobado por el investigador y en consulta con el patrocinador. Monitor médico.
26. Historial de abuso de drogas dentro del año anterior a la evaluación.
27. Historial de abuso de alcohol dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación o consumo > 21 unidades por semana para hombres y > 14 unidades por semana para mujeres. Una unidad de alcohol equivale a 12 oz (360 ml) de cerveza, 1½ oz (45 ml) de licor o 5 oz (150 ml) de vino.
28. El sujeto tiene evidencia de síndrome hepatorrenal o aclaramiento de creatinina <60 ml/minuto calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
29. El sujeto tiene un trasplante de órgano en funcionamiento actualmente o está esperando un trasplante de órgano.
30. Historia de diabetes mellitus inestable evidenciada por hemoglobina A1c ≥ 9% en la selección.
31. Sujetos con ascitis severa y/o derrame pleural en el Screening y Check-in.
32. Al sujeto se le han colocado bandas esofágicas en los 3 meses anteriores al check-in o ha requerido cualquier otro tratamiento para hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al check-in.
33. Sujetos con antecedentes o encefalopatía hepática grave actual (Grado 2 o superior) dentro de los 3 meses.

34. Antecedentes o diagnóstico actual de enfermedad cardíaca significativa o no controlada que indique un riesgo significativo de seguridad para participar en el estudio, incluido cualquiera de los siguientes:

    1. Infarto de miocardio reciente (dentro de los 6 meses posteriores al Check-in).
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association.
    3. Angina inestable (dentro de los 6 meses posteriores al Check-in).
    4. Arritmias cardíacas clínicamente significativas (sintomáticas) (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado sin marcapasos).
    5. Hipertensión no controlada.
35. Sujetos con hallazgos de ECG con insuficiencia hepática leve o moderada considerados clínicamente significativos por el investigador o el monitor médico.

36. Sujetos con cualquiera de los siguientes resultados de laboratorio en el cribado y el check-in:

    • Recuento de plaquetas < 50.000/mm3
    • Hemoglobina <9 g/dL
37. Sujetos con cirrosis hepática biliar u otras causas de insuficiencia hepática no relacionadas con trastorno parenquimatoso y/o enfermedad del hígado, incluido el carcinoma hepatocelular.
38. Sujetos con antecedentes de cirugía de derivación portocava, incluidas derivaciones portosistémicas intrahepáticas transyugulares.

39. Sujetos con otras causas de puntuación de PC entre 5 y 9 (inclusive) que no están relacionadas con la insuficiencia hepática.

    Sujetos sanos con función hepática normal:

40. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento o producto recetado que no sea la terapia de reemplazo hormonal (TRH) y anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos, inyectables o intrauterinos dentro de los 30 días anteriores a la dosificación, a menos que el investigador lo considere aceptable.
41. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto sin receta, incluidas vitaminas, minerales y preparaciones fitoterapéuticas, herbarias o derivadas de plantas dentro de los 7 días anteriores al check-in, a menos que el investigador lo considere aceptable. El Patrocinador aprobará caso por caso el uso ocasional de paracetamol/acetaminofén (no más de 2 g/día durante hasta 3 días consecutivos) u otros medicamentos.
42. Historial de abuso de drogas dentro de los 2 años anteriores a la evaluación.
43. Historial de abuso de alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la evaluación o consumo > 21 unidades por semana para hombres y > 14 unidades por semana para mujeres. Una unidad de alcohol equivale a 12 oz (360 ml) de cerveza, 1½ oz (45 ml) de licor o 5 oz (150 ml) de vino.
44. Uso de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 3 meses anteriores al Check-in.
45. Prueba de cotinina en orina positiva en el cribado o en el check-in.
46. El sujeto tiene un aclaramiento de creatinina <80 ml/minuto calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
47. Utilice o tenga la intención de utilizar medicamentos/productos de liberación lenta que se consideren todavía activos dentro de los 30 días anteriores a la administración de IMP, a menos que el investigador lo considere aceptable.
48. Sujetos que dieron positivo en la prueba de detección de anticuerpos contra la hepatitis C, lo que indica una infección aguda o crónica.
49. Historial o manifestación clínica significativa de cualquier enfermedad hepática, según lo determinado por anomalías de laboratorio: aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina o alfafetoproteína> 1 × límite superior de lo normal o según lo considere clínicamente significativo el investigador.
50. Disfunción ventricular o antecedentes de factores de riesgo de Torsades de Pointes (p. ej., síncope inexplicable, síndrome de QT largo conocido, insuficiencia cardíaca y miocardiopatía). Los sujetos serán excluidos si hay antecedentes familiares de síndrome de QT largo. El QTcF no debe ser > 450 ms para sujetos masculinos o > 470 ms para sujetos femeninos, ni los hallazgos del ECG considerados clínicamente significativos por el investigador o el monitor médico.