Studio a dose singola per indagare la PK plasmatica di KW-6356 e il suo principale metabolita

Criterio di inclusione:

Tutti gli argomenti:

1. Soggetti che forniscono il consenso scritto liberamente fornito per la partecipazione allo studio.
2. Uomini e donne di età ≥ 18 e ≤ 75 anni alla data di fornitura del consenso informato.
3. Soggetti con un BMI compreso tra 18,0 e 40,0 kg/m2.
4. Le donne non saranno incinte o in allattamento e le donne in età fertile e i maschi accetteranno di usare la contraccezione.

5. In grado di comprendere e disposto a firmare un ICF e a rispettare le restrizioni dello studio.

   Soggetti con compromissione epatica:

6. I soggetti devono soddisfare i criteri per la compromissione epatica lieve o moderata in base alla classificazione CP. I soggetti verranno classificati allo screening in base al punteggio CP e la classificazione verrà ripetuta al momento del check-in. Se la classificazione della funzionalità epatica del soggetto non è la stessa nei 2 punti temporali, l'iscrizione del soggetto in un gruppo di categoria epatica sarà basata sul punteggio CP allo screening.
7. I soggetti hanno una funzione epatica stabile con una diagnosi di malattia cronica > 6 mesi, definita come nessun cambiamento clinicamente significativo nello stato della malattia nei 60 giorni precedenti la visita di screening o 90 giorni prima della somministrazione del farmaco al Giorno 1 (a seconda di quale sia il periodo più lungo), come documentato dalla recente storia medica del soggetto.
8. I soggetti assumono una(e) dose(i) di farmaco e/o un regime(i) terapeutico(i) stabile(i) per il trattamento della compromissione epatica durante i 30 giorni precedenti la prima dose di IMP. Non saranno ammessi farmaci noti per essere inibitori o induttori da moderati a potenti dell'enzima CYP3A4/5. Ai soggetti che necessitano di farmaci che sono inibitori o induttori da moderati a potenti del CYP3A4/5 è possibile che questi farmaci vengano sospesi allo scopo di qualificarsi almeno 30 giorni prima del giorno della somministrazione per questo studio. Possono essere apportate modifiche se ritenute sicure dal punto di vista medico e accettabili anche per lo Sponsor e il Monitor medico.

9. I soggetti con compromissione epatica lieve o moderata possono avere riscontri medici coerenti con la loro disfunzione epatica, come determinato dall'anamnesi, dall'esame fisico, dall'ECG a 12 derivazioni, dalle misurazioni dei segni vitali e dalle valutazioni cliniche di laboratorio allo screening e al check-in. Saranno idonei i soggetti con risultati anormali considerati non clinicamente significativi dallo sperimentatore. Segni vitali compresi tra i seguenti intervalli e stabili (misurati in posizione supina dopo un minimo di 5 minuti supini):

   1. Pressione arteriosa sistolica ≥ 90 e ≤ 160 mmHg
   2. Pressione arteriosa diastolica ≥ 50 e ≤ 95 mmHg
   3. Frequenza del polso ≥ 45 e ≤ 100 bpm

   Soggetti sani con funzionalità epatica normale:

10. Soggetti senza anomalie clinicamente significative nei risultati dei test di funzionalità epatica (AST, ALT, gamma-glutamil transferasi [γ-GTP], fosfatasi alcalina, bilirubina totale, albumina [Alb] e PT) allo screening e al check-in. In buona salute, determinato senza risultati clinicamente significativi derivanti dall'anamnesi, dall'esame obiettivo, dall'ECG a 12 derivazioni, dalle misurazioni dei segni vitali e dalle valutazioni cliniche di laboratorio (iperbilirubinemia congenita non emolitica [p. es., sospetto di sindrome di Gilbert basato sulla bilirubina totale e diretta] non è accettabile) allo screening e al check-in, come valutato dallo sperimentatore. Segni vitali compresi tra i seguenti intervalli e stabili (misurati in posizione supina dopo un minimo di 5 minuti supini):

    1. Pressione arteriosa sistolica ≥ 95 e ≤ 150 mmHg mmHg
    2. Pressione arteriosa diastolica ≥ 50 e ≤ 90 mmHg
    3. Frequenza del polso ≥ 45 e ≤ 100 bpm

Criteri di esclusione:

Tutti gli argomenti:

1. Anamnesi significativa o manifestazione clinica di qualsiasi disturbo metabolico, allergico, dermatologico, renale, ematologico, polmonare, cardiovascolare, gastrointestinale, neurologico, respiratorio, endocrino o psichiatrico clinicamente significativo, come determinato dallo sperimentatore. Storia di significativa ipersensibilità, intolleranza o allergia a qualsiasi composto farmaceutico, alimento o altra sostanza, se non approvato dallo sperimentatore.
2. Anamnesi di intervento chirurgico o resezione dello stomaco o dell'intestino che potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento e/o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (saranno consentite appendicectomia non complicata, riparazione dell'ernia e colecistectomia).
3. Uso di prescrizioni o sostanze note per essere induttori o inibitori da moderati a forti del CYP3A4/5 entro 30 giorni prima della somministrazione e durante lo studio.
4. Utilizzare o intende utilizzare qualsiasi farmaco/prodotto noto per alterare l'assorbimento, il metabolismo o i processi di eliminazione del farmaco, inclusa l'erba di San Giovanni, entro 30 giorni prima della somministrazione, a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore.
5. Consumo di cibi e bevande contenenti semi di papavero, pompelmi o arance di Siviglia da 7 giorni prima della somministrazione fino alla fine dello studio.
6. Consumo di cibi e bevande contenenti caffeina nelle 48 ore precedenti il ​​Check-in.
7. Scarso accesso venoso periferico.
8. Impegnato in un intenso esercizio fisico entro 7 giorni dal check-in.
9. Il consumo di alcol è vietato nelle 72 ore precedenti la somministrazione e durante lo studio.
10. Soggetti a cui è stato somministrato un dosaggio in un altro studio clinico, o studio equivalente di un farmaco o dispositivo medico, entro 30 giorni o 5 volte l'emivita dell'IMP (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione dell'IMP nello studio corrente.
11. Soggetti con ricevimento di prelievi sanguigni entro 2 mesi prima del check-in.
12. Soggetti con donazione di sangue (> 200 ml) da 3 mesi prima dello screening, donazione di plasma da 2 settimane prima dello screening o donazione di piastrine da 6 settimane prima dello screening.
13. Soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana acquisita, inclusi risultati positivi dei test sierologici per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o il virus dell'immunodeficienza umana 1/2. I soggetti i cui risultati sono compatibili con una precedente immunizzazione per l'epatite B o con l'immunità naturale e che sono risultati positivi all'anticorpo core isolato dell'epatite B con carica virale negativa possono essere inclusi a discrezione dello sperimentatore.
14. Soggetti che risultano positivi alle droghe d'abuso allo screening e al check-in, ad eccezione degli oppioidi e dei tetraidrocannabinoli prescritti (THC, marijuana) per la gestione del dolore (è richiesta la verifica dello sperimentatore).
15. Soggetti con screening antidroga nelle urine positivo per droghe d'abuso allo screening e al check-in (oppiacei, anfetamine, metanfetamine, cannabinoidi, benzodiazepine, cocaina, barbiturici o metadone) o test alcolico positivo (solo al check-in). Inoltre, i soggetti che risultano positivi alle benzodiazepine possono essere ammessi se prescritti sotto la cura di un medico e esaminati/verificati dallo sperimentatore.
16. Soggetti con ideazione suicidaria o un punteggio positivo sulla Baseline Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
17. Soggetti con attuale o anamnesi di significativa ipersensibilità, intolleranza o allergia a qualsiasi composto farmaceutico, cibo o altra sostanza, se non approvato dallo sperimentatore.
18. Soggetti che hanno contratto una malattia infettiva che ha richiesto il ricovero ospedaliero nelle 8 settimane precedenti lo screening.
19. Soggetti che hanno precedentemente ricevuto KW-6356.
20. Qualsiasi altro soggetto ritenuto dal ricercatore principale non idoneo alla partecipazione a questo studio.

21. Soggetti con qualsiasi malattia in atto che richieda un trattamento che renda difficile la partecipazione allo studio, come determinato dal ricercatore principale. Nello specifico, sono esclusi i soggetti con disturbi cardiovascolari, psichiatrici clinicamente significativi o gastrointestinali.

    Soggetti con compromissione epatica:

22. Il soggetto fuma più di 10 sigarette (cioè 1/2 pacchetto) al giorno o equivalenti (ad esempio, sigaretta elettronica, pipa, sigaro, tabacco da masticare, cerotti alla nicotina, gomme alla nicotina) e non è in grado di astenersi dall'uso di prodotti del tabacco entro 2 ore prima e 4 ore dopo la somministrazione della dose.
23. Il soggetto ha un livello di alfa-fetoproteina > 50 ng/mL.
24. Storia di paracentesi entro 3 mesi prima del check-in. Il soggetto ha richiesto nuovi farmaci per l'encefalopatia epatica o un aumento della dose dei farmaci attuali per l'encefalopatia epatica entro 3 mesi prima del check-in.
25. Il soggetto ha utilizzato farmaci soggetti a prescrizione entro 14 giorni dalla somministrazione di IMP, ad eccezione della terapia consolidata per la malattia epatica e il trattamento di disturbi che sono rimasti stabili per almeno 30 giorni prima della somministrazione di IMP, come approvato dallo sperimentatore e in consultazione con lo sponsor Monitor medico.
26. Storia di abuso di droghe entro 1 anno prima dello screening.
27. Storia di abuso di alcol nei 3 mesi precedenti lo screening o consumo di > 21 unità a settimana per i maschi e > 14 unità a settimana per le femmine. Un'unità di alcol equivale a 360 ml di birra, 45 ml di liquore o 150 ml di vino.
28. Il soggetto presenta evidenza di sindrome epatorenale o clearance della creatinina < 60 ml/minuto calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.
29. Il soggetto ha un trapianto d'organo attualmente funzionante o è in attesa di un trapianto d'organo.
30. Anamnesi di diabete mellito instabile evidenziato da emoglobina A1c ≥ 9% allo screening.
31. Soggetti con ascite grave e/o versamento pleurico allo screening e al check-in.
32. Il soggetto ha subito un bendaggio esofageo nei 3 mesi prima del check-in o ha richiesto qualsiasi altro trattamento per sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi prima del check-in.
33. Soggetti con anamnesi o attuale encefalopatia epatica grave (grado 2 o superiore) entro 3 mesi.

34. Anamnesi o diagnosi attuale di malattia cardiaca non controllata o significativa che indica un rischio significativo di sicurezza per la partecipazione allo studio, incluso uno dei seguenti:

    1. Infarto miocardico recente (entro 6 mesi dal check-in).
    2. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association.
    3. Angina instabile (entro 6 mesi dal Check-in).
    4. Aritmie cardiache clinicamente significative (sintomatiche) (p. es., tachicardia ventricolare sostenuta, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado senza pacemaker).
    5. Ipertensione incontrollata.
35. Soggetti con insufficienza epatica lieve o moderata Risultati ECG ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore o dal monitor medico.

36. Soggetti con uno qualsiasi dei seguenti risultati di laboratorio allo screening e al check-in:

    • Conta piastrinica < 50.000/mm3
    • Emoglobina <9 g/dl
37. Soggetti con cirrosi epatica biliare o altre cause di insufficienza epatica non correlate a disturbi del parenchima e/o malattie del fegato, incluso carcinoma epatocellulare.
38. Soggetti con storia di intervento chirurgico di shunt portacavale, inclusi shunt portosistemici intraepatici transgiugulari.

39. Soggetti con altre cause di punteggi CP compresi tra 5 e 9 (inclusi) non correlati alla compromissione epatica.

    Soggetti sani con funzionalità epatica normale:

40. Utilizzare o intendere utilizzare farmaci/prodotti soggetti a prescrizione diversi dalla terapia ormonale sostitutiva (TOS) e contraccettivi orali, impiantabili, transdermici, iniettabili o intrauterini entro 30 giorni prima della somministrazione, a meno che non siano ritenuti accettabili dallo sperimentatore.
41. Utilizzare o intendere utilizzare farmaci/prodotti senza prescrizione medica, tra cui vitamine, minerali e preparati fitoterapeutici/erboristici/vegetali entro 7 giorni prima del check-in, a meno che non siano ritenuti accettabili dallo sperimentatore. L'uso occasionale di paracetamolo/acetaminofene (non più di 2 g/giorno per un massimo di 3 giorni consecutivi) o di altri farmaci sarà approvato dallo Sponsor caso per caso.
42. Storia di abuso di farmaci nei 2 anni precedenti lo screening.
43. Storia di abuso di alcol nei 12 mesi precedenti lo screening o consumo di > 21 unità a settimana per i maschi e > 14 unità a settimana per le femmine. Un'unità di alcol equivale a 360 ml di birra, 45 ml di liquore o 150 ml di vino.
44. Utilizzo di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 3 mesi prima del check-in.
45. Test della cotinina urinaria positivo allo screening o al check-in.
46. Il soggetto ha una clearance della creatinina < 80 ml/minuto calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.
47. Utilizzare o intendere utilizzare farmaci/prodotti a lento rilascio considerati ancora attivi entro 30 giorni prima della somministrazione dell'IMP, a meno che non siano ritenuti accettabili dallo sperimentatore.
48. Soggetti risultati positivi allo screening per gli anticorpi dell'epatite C indicanti un'infezione acuta o cronica.
49. Anamnesi significativa o manifestazione clinica di qualsiasi malattia epatica, come determinato da anomalie di laboratorio: aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina o alfa-fetoproteina > 1 × limite superiore della norma o ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore.
50. Disfunzione ventricolare o storia di fattori di rischio per torsioni di punta (p. es., sincope inspiegabile, sindrome del QT lungo nota, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia). I soggetti verranno esclusi se esiste una storia familiare di sindrome del QT lungo. Il QTcF non deve essere > 450 ms per i soggetti di sesso maschile o > 470 ms per i soggetti di sesso femminile, o risultati dell'ECG ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore o dal monitor medico.