Einzeldosisstudie zur Untersuchung der Plasma-PK von KW-6356 und seinem Hauptmetaboliten

Einschlusskriterien:

Alle Schulfächer:

1. Personen, die ihre freiwillige schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie erteilen.
2. Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 und ≤ 75 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung.
3. Probanden mit einem BMI im Bereich von 18,0 bis 40,0 kg/m2.
4. Frauen werden nicht schwanger sein oder stillen, und Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer stimmen der Anwendung von Verhütungsmitteln zu.

5. Verständlich und bereit, eine ICF zu unterzeichnen und die Studienbeschränkungen einzuhalten.

   Personen mit Leberfunktionsstörung:

6. Die Probanden müssen die Kriterien für eine leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung basierend auf der CP-Klassifizierung erfüllen. Die Probanden werden beim Screening anhand des CP-Scores klassifiziert und die Klassifizierung wird beim Check-in wiederholt. Wenn die Leberfunktionsklassifizierung für den Probanden zu den beiden Zeitpunkten nicht gleich ist, erfolgt die Einschreibung des Probanden in eine Leberkategoriegruppe auf Grundlage des CP-Scores beim Screening.
7. Die Probanden haben eine stabile Leberfunktion mit der Diagnose einer chronischen Erkrankung von > 6 Monaten, definiert als keine klinisch signifikante Änderung des Krankheitsstatus innerhalb der 60 Tage vor dem Screening-Besuch oder 90 Tage vor der Arzneimittelverabreichung am ersten Tag (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist). wie durch die jüngste Krankengeschichte des Probanden dokumentiert.
8. Die Probanden erhalten in den 30 Tagen vor der ersten IMP-Dosis eine oder mehrere stabile Medikamentendosis(en) und/oder Behandlungsschema(s) zur Behandlung von Leberfunktionsstörungen. Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie mäßige bis starke Inhibitoren oder Induktoren des CYP3A4/5-Enzyms sind, sind nicht zugelassen. Probanden, die Medikamente benötigen, die mittelstarke bis starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind, können diese Medikamente zum Zweck der Eignung für mindestens 30 Tage vor dem Dosierungstag für diese Studie absetzen. Anpassungen können vorgenommen werden, wenn sie als medizinisch sicher und auch für den Sponsor und den medizinischen Monitor akzeptabel erachtet werden.

9. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung können medizinische Befunde vorliegen, die mit ihrer Leberfunktionsstörung übereinstimmen, wie anhand der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, des 12-Kanal-EKGs, der Vitalzeichenmessungen und der klinischen Laboruntersuchungen beim Screening und Check-in festgestellt wird. Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit abnormalen Befunden, die der Prüfer als klinisch nicht bedeutsam erachtet. Vitalzeichen zwischen den folgenden Bereichen und stabil (gemessen in Rückenlage nach mindestens 5 Minuten Rückenlage):

   1. Systolischer Blutdruck ≥ 90 und ≤ 160 mmHg
   2. Diastolischer Blutdruck ≥ 50 und ≤ 95 mmHg
   3. Pulsfrequenz ≥ 45 und ≤ 100 Schläge pro Minute

   Gesunde Probanden mit normaler Leberfunktion:

10. Probanden ohne klinisch signifikante Anomalien in den Leberfunktionstestergebnissen (AST, ALT, Gamma-Glutamyltransferase [γ-GTP], alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, Albumin [Alb] und PT) beim Screening und Check-in. Bei gutem Gesundheitszustand, bestimmt durch keine klinisch signifikanten Befunde aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, 12-Kanal-EKG, Vitalzeichenmessungen und klinischen Laboruntersuchungen (angeborene nichthämolytische Hyperbilirubinämie [z. B. Verdacht auf Gilbert-Syndrom basierend auf Gesamt- und Direktbilirubin] nicht). akzeptabel) beim Screening und Check-in, wie vom Prüfer beurteilt. Vitalzeichen zwischen den folgenden Bereichen und stabil (gemessen in Rückenlage nach mindestens 5 Minuten Rückenlage):

    1. Systolischer Blutdruck ≥ 95 und ≤ 150 mmHg mmHg
    2. Diastolischer Blutdruck ≥ 50 und ≤ 90 mmHg
    3. Pulsfrequenz ≥ 45 und ≤ 100 Schläge pro Minute

Ausschlusskriterien:

Alle Schulfächer:

1. Signifikante Anamnese oder klinische Manifestation einer metabolischen, allergischen, dermatologischen, renalen, hämatologischen, pulmonalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, neurologischen, respiratorischen, endokrinen oder klinisch signifikanten psychiatrischen Störung, wie vom Prüfarzt festgestellt. Vorgeschichte einer erheblichen Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Allergie gegenüber Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder anderen Substanzen, sofern nicht vom Prüfarzt genehmigt.
2. Vorgeschichte von Magen- oder Darmoperationen oder -resektionen, die möglicherweise die Absorption und/oder Ausscheidung von oral verabreichten Medikamenten verändern würden (unkomplizierte Appendektomie, Hernienreparatur und Cholezystektomie sind zulässig).
3. Verwendung jeglicher Rezepte oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie mäßige bis starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 sind, innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung und während der Studie.
4. Verwenden Sie innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung alle Medikamente/Produkte, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, den Stoffwechsel oder die Ausscheidungsprozesse von Arzneimitteln verändern, einschließlich Johanniskraut, oder beabsichtigen Sie dies, sofern dies vom Prüfer nicht als akzeptabel erachtet wird.
5. Verzehr von Lebensmitteln und Getränken, die Mohn, Grapefruit oder Sevilla-Orangen enthalten, von 7 Tagen vor der Dosierung bis zum Ende der Studie.
6. Verzehr koffeinhaltiger Speisen und Getränke ab 48 Stunden vor dem Check-in.
7. Schlechter periphervenöser Zugang.
8. Innerhalb von 7 Tagen nach dem Check-in anstrengende Übungen gemacht haben.
9. Der Alkoholkonsum ist ab 72 Stunden vor der Dosierung und während der Studie verboten.
10. Probanden, denen in einer anderen klinischen Studie oder einer gleichwertigen Studie ein Arzneimittel oder medizinisches Gerät innerhalb von 30 Tagen oder dem Fünffachen der Halbwertszeit des IMP (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der IMP-Verabreichung in der aktuellen Studie verabreicht wurde.
11. Probanden, die innerhalb von 2 Monaten vor dem Check-in Blutprodukte erhalten haben.
12. Probanden mit Blutspende (> 200 ml) 3 Monate vor dem Screening, Plasmaspende 2 Wochen vor dem Screening oder Blutplättchenspende 6 Wochen vor dem Screening.
13. Probanden, die positiv auf das erworbene humane Immundefizienzvirus getestet wurden, einschließlich positiver serologischer Testergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder humanes Immundefizienzvirus 1/2. Probanden, deren Ergebnisse mit einer vorherigen Impfung gegen Hepatitis B oder einer natürlichen Immunität vereinbar sind und die positiv auf isolierte Hepatitis-B-Kernantikörper getestet wurden und deren Viruslast negativ war, können nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden.
14. Probanden, die beim Screening und Check-in positiv auf Drogen getestet wurden, mit Ausnahme von verschriebenen Opioiden und Tetrahydrocannabinolen (THC, Marihuana) zur Schmerzbehandlung (Überprüfung durch einen Prüfarzt erforderlich).
15. Probanden mit positivem Urin-Drogentest auf Drogenmissbrauch beim Screening und Check-in (Opiate, Amphetamine, Methamphetamine, Cannabinoide, Benzodiazepine, Kokain, Barbiturate oder Methadon) oder positivem Alkoholtest (nur beim Check-in). Darüber hinaus können Probanden, die positiv auf Benzodiazepine getestet wurden, zugelassen werden, wenn sie unter der Aufsicht eines Arztes verschrieben und vom Prüfer überprüft/verifiziert werden.
16. Probanden mit Suizidgedanken oder einer positiven Bewertung auf der Baseline Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
17. Personen mit aktueller oder früherer erheblicher Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Allergie gegenüber Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder anderen Substanzen, sofern dies nicht vom Prüfer genehmigt wurde.
18. Probanden, die sich innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening eine Infektionskrankheit zugezogen haben, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
19. Probanden, die zuvor KW-6356 erhalten haben.
20. Alle anderen Probanden, die nach Einschätzung des Studienleiters für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sind.

21. Probanden mit einer aktuellen Krankheit, die eine Behandlung erfordert und die Teilnahme an der Studie erschwert, wie vom Hauptprüfer festgelegt. Insbesondere sind Personen mit Herz-Kreislauf-, klinisch signifikanten psychiatrischen oder Magen-Darm-Erkrankungen ausgeschlossen.

    Personen mit Leberfunktionsstörung:

22. Der Proband raucht mehr als 10 Zigaretten (d. h. eine halbe Packung) pro Tag oder gleichwertige Zigaretten (z. B. E-Zigarette, Pfeife, Zigarre, Kautabak, Nikotinpflaster, Nikotinkaugummi) und ist nicht in der Lage, auf den Konsum von Tabakprodukten zu verzichten innerhalb von 2 Stunden vor und 4 Stunden nach der Dosisverabreichung.
23. Der Proband hat einen Alpha-Fetoprotein-Spiegel von > 50 ng/ml.
24. Vorgeschichte einer Parazentese innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in. Der Proband benötigte innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in ein neues Medikament gegen hepatische Enzephalopathie oder eine Erhöhung der Dosis des vorhandenen Medikaments gegen hepatische Enzephalopathie.
25. Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen nach der IMP-Verabreichung verschreibungspflichtige Medikamente eingenommen, mit Ausnahme der etablierten Therapie für Lebererkrankungen und der Behandlung von Erkrankungen, die vor der IMP-Verabreichung mindestens 30 Tage lang stabil waren, wie vom Prüfer genehmigt und in Absprache mit dem Sponsor Medizinischer Monitor.
26. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb eines Jahres vor dem Screening.
27. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Konsum von > 21 Einheiten pro Woche bei Männern und > 14 Einheiten pro Woche bei Frauen. Eine Einheit Alkohol entspricht 12 oz (360 ml) Bier, 1½ oz (45 ml) Alkohol oder 5 oz (150 ml) Wein.
28. Der Proband weist Hinweise auf ein hepatorenales Syndrom oder eine Kreatinin-Clearance von < 60 ml/Minute auf, berechnet anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung.
29. Der Proband hat derzeit eine funktionierende Organtransplantation oder wartet auf eine Organtransplantation.
30. Vorgeschichte von instabilem Diabetes mellitus, nachgewiesen durch Hämoglobin A1c ≥ 9 % beim Screening.
31. Personen mit schwerem Aszites und/oder Pleuraerguss beim Screening und Check-in.
32. Der Patient hatte innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in ein Ösophagusband oder benötigte innerhalb von 6 Monaten vor dem Check-in eine andere Behandlung für Magen-Darm-Blutungen.
33. Personen mit einer Vorgeschichte oder einer aktuellen schweren hepatischen Enzephalopathie (Grad 2 oder höher) innerhalb von 3 Monaten.

34. Anamnese oder aktuelle Diagnose einer unkontrollierten oder schwerwiegenden Herzerkrankung, die auf ein erhebliches Sicherheitsrisiko für die Teilnahme an der Studie hinweist, einschließlich einer der folgenden:

    1. Kürzlicher Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten nach dem Check-in).
    2. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association.
    3. Instabile Angina pectoris (innerhalb von 6 Monaten nach dem Check-in).
    4. Klinisch signifikante (symptomatische) Herzrhythmusstörungen (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher).
    5. Unkontrollierter Bluthochdruck.
35. Probanden mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung. EKG-Befunde, die vom Prüfer oder medizinischen Monitor als klinisch bedeutsam erachtet werden.

36. Probanden mit einem der folgenden Laborergebnisse beim Screening und Check-in:

    • Thrombozytenzahl < 50.000/mm3
    • Hämoglobin <9 g/dl
37. Personen mit biliärer Leberzirrhose oder anderen Ursachen einer Leberfunktionsstörung, die nicht mit einer Parenchymstörung und/oder einer Lebererkrankung zusammenhängen, einschließlich hepatozellulärem Karzinom.
38. Probanden mit Vorgeschichte einer portakavalen Shunt-Operation, einschließlich transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunts.

39. Probanden mit anderen Ursachen für CP-Scores zwischen 5 und 9 (einschließlich), die nicht mit einer Leberfunktionsstörung zusammenhängen.

    Gesunde Probanden mit normaler Leberfunktion:

40. Verwenden Sie innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung andere verschreibungspflichtige Medikamente/Produkte als die Hormonersatztherapie (HRT) sowie orale, implantierbare, transdermale, injizierbare oder intrauterine Kontrazeptiva oder beabsichtigen Sie dies, sofern dies nicht vom Prüfer als akzeptabel erachtet wird.
41. Verwenden Sie innerhalb von 7 Tagen vor dem Check-in alle nicht verschreibungspflichtigen Medikamente/Produkte, einschließlich Vitamine, Mineralien und phytotherapeutische/kräuterliche/pflanzliche Präparate, oder beabsichtigen Sie dies, sofern dies vom Prüfer nicht als akzeptabel erachtet wird. Die gelegentliche Einnahme von Paracetamol/Paracetamol (nicht mehr als 2 g/Tag an bis zu 3 aufeinanderfolgenden Tagen) oder anderen Medikamenten wird vom Sponsor im Einzelfall genehmigt.
42. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening.
43. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening oder Konsum von > 21 Einheiten pro Woche bei Männern und > 14 Einheiten pro Woche bei Frauen. Eine Einheit Alkohol entspricht 12 oz (360 ml) Bier, 1½ oz (45 ml) Alkohol oder 5 oz (150 ml) Wein.
44. Konsum tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in.
45. Positiver Urin-Cotinin-Test beim Screening oder Check-in.
46. Der Proband hat eine Kreatinin-Clearance von < 80 ml/Minute, berechnet anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung.
47. Verwenden Sie Medikamente/Produkte mit langsamer Wirkstofffreisetzung, von denen angenommen wird, dass sie innerhalb von 30 Tagen vor der IMP-Verabreichung noch aktiv sind, oder beabsichtigen Sie dies, es sei denn, dies wird vom Prüfarzt als akzeptabel erachtet.
48. Probanden, die beim Screening positiv auf Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
49. Signifikante Vorgeschichte oder klinische Manifestation einer Lebererkrankung, bestimmt durch Laboranomalien: Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase oder Alpha-Fetoprotein > 1 × Obergrenze des Normalwerts oder wie vom Prüfer als klinisch signifikant erachtet.
50. Ventrikuläre Dysfunktion oder Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. ungeklärte Synkope, bekanntes Long-QT-Syndrom, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie). Probanden werden ausgeschlossen, wenn in der Familie ein langes QT-Syndrom aufgetreten ist. Der QTcF-Wert darf bei männlichen Probanden nicht > 450 ms und bei weiblichen Probanden nicht > 470 ms betragen, und es dürfen auch keine EKG-Befunde vorliegen, die vom Prüfer oder medizinischen Betreuer als klinisch signifikant erachtet werden.