Estudo de dose única para investigar a farmacocinética plasmática de KW-6356 e seu principal metabólito

Critério de inclusão:

Todos os assuntos:

1. Indivíduos que fornecem consentimento por escrito gratuitamente para participar do estudo.
2. Homens e mulheres com idade ≥ 18 e ≤ 75 anos na data do consentimento informado.
3. Indivíduos com IMC na faixa de 18,0 a 40,0 kg/m2.
4. As mulheres não estarão grávidas ou amamentando, e mulheres com potencial para engravidar e homens concordarão em usar contraceptivos.

5. Capaz de compreender e estar disposto a assinar um TCLE e cumprir as restrições do estudo.

   Indivíduos com deficiência hepática:

6. Os indivíduos devem atender aos critérios de insuficiência hepática leve ou moderada com base na classificação CP. Os sujeitos serão classificados na Triagem com base na pontuação do CP e a classificação será repetida no Check-in. Se a classificação da função hepática para o sujeito não for a mesma nos 2 momentos, a inscrição do sujeito em um grupo de categoria hepática será baseada na pontuação de CP na triagem.
7. Os indivíduos têm função hepática estável com diagnóstico de doença crônica > 6 meses, definido como nenhuma alteração clinicamente significativa no estado da doença nos 60 dias anteriores à consulta de triagem ou 90 dias antes da administração do medicamento no Dia 1 (o que for mais longo), conforme documentado pelo histórico médico recente do sujeito.
8. Os indivíduos estão em dose(s) de medicação estável(s) e/ou regime(s) de tratamento para tratamento de insuficiência hepática durante os 30 dias anteriores à primeira dose de ME. Medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados a potentes da enzima CYP3A4/5 não serão permitidos. Indivíduos que necessitam de medicamentos que sejam inibidores ou indutores moderados a potentes do CYP3A4/5 podem ter esses medicamentos descontinuados para fins de qualificação por pelo menos 30 dias antes do dia da dosagem para este estudo. Ajustes poderão ser feitos se considerados clinicamente seguros e também aceitáveis ​​para o Patrocinador e Monitor Médico.

9. Indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada podem apresentar achados médicos consistentes com sua disfunção hepática, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, ECG de 12 derivações, medições de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas na triagem e no check-in. Indivíduos com resultados anormais considerados não clinicamente significativos pelo investigador serão elegíveis. Sinais vitais entre as seguintes faixas e estáveis ​​(medidos em posição supina após um mínimo de 5 minutos em posição supina):

   1. Pressão arterial sistólica ≥ 90 e ≤ 160 mmHg
   2. Pressão arterial diastólica ≥ 50 e ≤ 95 mmHg
   3. Frequência de pulso ≥ 45 e ≤ 100 bpm

   Indivíduos Saudáveis ​​com Função Hepática Normal:

10. Indivíduos sem anormalidades clinicamente significativas nos resultados dos testes de função hepática (AST, ALT, gama-glutamil transferase [γ-GTP], fosfatase alcalina, bilirrubina total, albumina [Alb] e PT) na triagem e check-in. Em boa saúde, determinado por nenhum achado clinicamente significativo de histórico médico, exame físico, ECG de 12 derivações, medidas de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas (hiperbilirrubinemia não hemolítica congênita [por exemplo, suspeita de síndrome de Gilbert com base na bilirrubina total e direta] não é aceitável) na Triagem e Check-in conforme avaliado pelo Investigador. Sinais vitais entre as seguintes faixas e estáveis ​​(medidos em posição supina após um mínimo de 5 minutos em posição supina):

    1. Pressão arterial sistólica ≥ 95 e ≤ 150 mmHg mmHg
    2. Pressão arterial diastólica ≥ 50 e ≤ 90 mmHg
    3. Frequência de pulso ≥ 45 e ≤ 100 bpm

Critério de exclusão:

Todos os assuntos:

1. História significativa ou manifestação clínica de qualquer distúrbio metabólico, alérgico, dermatológico, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratório, endócrino ou clinicamente significativo, conforme determinado pelo Investigador. História de hipersensibilidade, intolerância ou alergia significativa a qualquer composto medicamentoso, alimento ou outra substância, a menos que aprovado pelo Investigador.
2. História de cirurgia ou ressecção de estômago ou intestino que potencialmente alteraria a absorção e/ou excreção de medicamentos administrados por via oral (serão permitidas apendicectomia não complicada, correção de hérnia e colecistectomia).
3. Uso de quaisquer prescrições ou substâncias conhecidas por serem indutores ou inibidores moderados a fortes do CYP3A4/5 nos 30 dias anteriores à dosagem e durante o estudo.
4. Usar ou pretender usar quaisquer medicamentos/produtos conhecidos por alterar a absorção, metabolismo ou processos de eliminação de medicamentos, incluindo erva de São João, dentro de 30 dias antes da dosagem, a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador.
5. Consumo de alimentos e bebidas contendo sementes de papoula, toranja ou laranjas de Sevilha desde 7 dias antes da dosagem até o final do estudo.
6. Consumo de alimentos e bebidas que contenham cafeína a partir de 48 horas antes do Check-in.
7. Acesso venoso periférico deficiente.
8. Envolvido em exercícios extenuantes dentro de 7 dias do check-in.
9. O consumo de álcool é proibido 72 horas antes da dosagem e durante o estudo.
10. Indivíduos que receberam doses em outro ensaio clínico, ou estudo equivalente de um medicamento ou dispositivo médico, dentro de 30 dias, ou 5 vezes a meia-vida do ME (o que for mais longo) antes da administração do ME no estudo atual.
11. Indivíduos com recebimento de hemoderivados dentro de 2 meses antes do Check-in.
12. Indivíduos com doação de sangue (> 200 mL) 3 meses antes da triagem, doação de plasma 2 semanas antes da triagem ou doação de plaquetas 6 semanas antes da triagem.
13. Indivíduos com teste positivo para vírus da imunodeficiência humana adquirida, incluindo resultados positivos de testes sorológicos para antígeno de superfície da hepatite B e/ou vírus da imunodeficiência humana 1/2. Indivíduos cujos resultados são compatíveis com imunização anterior para hepatite B ou imunidade natural, e que testaram positivo para anticorpo central isolado da hepatite B com carga viral negativa podem ser incluídos a critério do Investigador.
14. Indivíduos com teste positivo para drogas de abuso na triagem e no check-in, com exceção de opioides e tetrahidrocanabinois prescritos (THC, maconha) para controle da dor (é necessária verificação do investigador).
15. Indivíduos com exame de urina positivo para drogas de abuso na triagem e check-in (opiáceos, anfetaminas, metanfetaminas, canabinóides, benzodiazepínicos, cocaína, barbitúricos ou metadona) ou teste de álcool positivo (somente no check-in). Além disso, indivíduos com teste positivo para benzodiazepínicos podem ser permitidos se prescritos sob os cuidados de um médico e revisados/verificados pelo Investigador.
16. Indivíduos com ideação suicida ou pontuação positiva na Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio Columbia Baseline (C-SSRS).
17. Indivíduos com hipersensibilidade, intolerância ou alergia atual ou com histórico significativo a qualquer composto de medicamento, alimento ou outra substância, a menos que aprovado pelo Investigador.
18. Indivíduos que contraíram uma doença infecciosa que exigiu hospitalização nas 8 semanas anteriores à triagem.
19. Indivíduos que já receberam KW-6356.
20. Quaisquer outros assuntos que sejam determinados pelo Investigador Principal como inadequados para participação neste estudo.

21. Indivíduos com qualquer doença atual que necessite de tratamento que dificulte a participação no estudo, conforme determinado pelo Investigador Principal. Especificamente, são excluídos indivíduos com distúrbios cardiovasculares, psiquiátricos clinicamente significativos ou gastrointestinais.

    Indivíduos com deficiência hepática:

22. O sujeito fuma mais de 10 cigarros (ou seja, 1/2 maço) por dia ou equivalente (por exemplo, cigarro eletrônico, cachimbo, charuto, tabaco de mascar, adesivo de nicotina, goma de mascar de nicotina) e é incapaz de se abster do uso de produtos de tabaco dentro de 2 horas antes e 4 horas após a administração da dose.
23. O indivíduo tem um nível de alfafetoproteína > 50 ng/mL.
24. História de paracentese nos 3 meses anteriores ao Check-in. O sujeito necessitou de novo medicamento para encefalopatia hepática ou de um aumento na dose do medicamento atual para encefalopatia hepática nos 3 meses anteriores ao Check-in.
25. O sujeito usou medicamentos prescritos dentro de 14 dias após a administração do ME, com exceção da terapia estabelecida para doença hepática e do tratamento de distúrbios que permaneceram estáveis ​​por pelo menos 30 dias antes da administração do ME, conforme aprovado pelo Investigador e em consulta com o Patrocinador. Monitor Médico.
26. História de abuso de drogas no período de 1 ano antes da triagem.
27. História de abuso de álcool nos 3 meses anteriores à triagem ou consumo > 21 unidades por semana para homens e > 14 unidades por semana para mulheres. Uma unidade de álcool equivale a 12 onças (360 mL) de cerveja, 1½ onças (45 mL) de licor ou 5 onças (150 mL) de vinho.
28. O indivíduo tem evidência de síndrome hepatorrenal ou depuração de creatinina < 60 mL/minuto, conforme calculado usando a equação de Cockcroft-Gault.
29. O sujeito tem um transplante de órgão em funcionamento ou está aguardando um transplante de órgão.
30. História de diabetes mellitus instável, evidenciada por hemoglobina A1c ≥ 9% na triagem.
31. Indivíduos com ascite grave e/ou derrame pleural na triagem e check-in.
32. O indivíduo teve bandagem esofágica nos 3 meses anteriores ao Check-in ou necessitou de qualquer outro tratamento para sangramento gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao Check-in.
33. Indivíduos com história ou encefalopatia hepática grave atual (Grau 2 ou superior) dentro de 3 meses.

34. História ou diagnóstico atual de doença cardíaca não controlada ou significativa, indicando risco significativo de segurança para participação no estudo, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Infarto do miocárdio recente (dentro de 6 meses do check-in).
    2. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association.
    3. Angina instável (dentro de 6 meses do Check-in).
    4. Arritmias cardíacas clinicamente significativas (sintomáticas) (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau sem marca-passo).
    5. Hipertensão não controlada.
35. Indivíduos com achados de ECG de comprometimento hepático leve ou moderado considerados clinicamente significativos pelo investigador ou monitor médico.

36. Indivíduos com qualquer um dos seguintes resultados laboratoriais na triagem e check-in:

    • Contagem de plaquetas < 50.000/mm3
    • Hemoglobina <9 g/dL
37. Indivíduos com cirrose hepática biliar ou outras causas de insuficiência hepática não relacionadas a distúrbio parenquimatoso e/ou doença hepática, incluindo carcinoma hepatocelular.
38. Indivíduos com história de cirurgia de shunt portacaval, incluindo shunts portossistêmicos intra-hepáticos transjugulares.

39. Indivíduos com outras causas de pontuação de PC entre 5 e 9 (inclusive) que não estão relacionadas à insuficiência hepática.

    Indivíduos Saudáveis ​​com Função Hepática Normal:

40. Usar ou pretender usar quaisquer medicamentos/produtos prescritos que não sejam terapia de reposição hormonal (TRH) e anticoncepcionais orais, implantáveis, transdérmicos, injetáveis ​​ou intrauterinos dentro de 30 dias antes da dosagem, a menos que considerado aceitável pelo Investigador.
41. Usar ou pretender usar quaisquer medicamentos/produtos sem prescrição médica, incluindo vitaminas, minerais e preparações fitoterápicas/derivadas de ervas/plantas dentro de 7 dias antes do Check-in, a menos que considerado aceitável pelo Investigador. O uso ocasional de paracetamol/acetaminofeno (não mais que 2 g/dia por até 3 dias consecutivos) ou outro medicamento será aprovado pelo Patrocinador caso a caso.
42. História de abuso de drogas nos 2 anos anteriores à triagem.
43. História de abuso de álcool nos 12 meses anteriores à triagem ou consumo > 21 unidades por semana para homens e > 14 unidades por semana para mulheres. Uma unidade de álcool equivale a 12 onças (360 mL) de cerveja, 1½ onças (45 mL) de licor ou 5 onças (150 mL) de vinho.
44. Uso de produtos que contenham tabaco ou nicotina nos 3 meses anteriores ao Check-in.
45. Teste de cotinina na urina positivo na triagem ou check-in.
46. O indivíduo tem depuração de creatinina < 80 mL/minuto, conforme calculado usando a equação de Cockcroft-Gault.
47. Usar ou pretender usar medicamentos/produtos de liberação lenta considerados ainda ativos dentro de 30 dias antes da administração do ME, a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador.
48. Indivíduos com teste positivo na triagem para anticorpos da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica.
49. História significativa ou manifestação clínica de qualquer doença hepática, conforme determinado por anormalidades laboratoriais: aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, fosfatase alcalina ou alfa-fetoproteína > 1 × limite superior do normal ou conforme considerado clinicamente significativo pelo investigador.
50. Disfunção ventricular ou história de fatores de risco para Torsades de Pointes (por exemplo, síncope inexplicada, síndrome do QT longo conhecida, insuficiência cardíaca e cardiomiopatia). Os indivíduos serão excluídos se houver história familiar de síndrome do QT longo. O QTcF não deve ser > 450 ms para indivíduos do sexo masculino ou > 470 ms para indivíduos do sexo feminino, ou resultados de ECG considerados clinicamente significativos pelo investigador ou monitor médico.