KW-6356 及其主要代谢物血浆 PK 的单剂量研究

纳入标准：

所有科目：

1. 自愿提供书面同意参与研究的个人。
2. 在提供知情同意书之日年龄≥ 18 岁且≤ 75 岁的男性和女性。
3. BMI 在 18.0 至 40.0 kg/m2 范围内的受试者。
4. 女性不会怀孕或哺乳，有生育能力的女性和男性将同意采取避孕措施。

5. 能够理解并愿意签署 ICF 并遵守学习限制。

   肝损伤受试者：

6. 受试者必须符合基于 CP 分类的轻度或中度肝损伤标准。 受试者将在筛选时根据 CP 分数进行分类，并在登记时重复分类。 如果受试者的肝功能分类在 2 个时间点不相同，则将根据筛选时的 CP 评分将受试者纳入肝类别组。
7. 受试者肝功能稳定，诊断为慢性病> 6个月，定义为筛选访视前60天内或第1天给药前90天内（以较长者为准）疾病状态没有临床显着变化，如受试者最近的病史所记录。
8. 受试者在第一剂 IMP 之前的 30 天内接受稳定的药物剂量和/或治疗方案来治疗肝损伤。 不允许使用已知为 CYP3A4/5 酶的中效抑制剂或诱导剂的药物。 需要使用中效至强效 CYP3A4/5 抑制剂或诱导剂药物的受试者可以在本研究的给药日之前至少 30 天停止使用这些药物，以符合资格。 如果认为医疗安全并且申办者和医疗监察员也可以接受，则可以进行调整。

9. 患有轻度或中度肝功能不全的受试者可能具有与其肝功能不全一致的医学结果，根据病史、体格检查、12导联心电图、生命体征测量以及筛选和登记时的临床实验室评估确定。 具有研究者认为不具有临床意义的异常发现的受试者将符合资格。 生命体征处于以下范围内且稳定（仰卧至少 5 分钟后在仰卧位测量）：

   1. 收缩压≥90且≤160mmHg
   2. 舒张压≥50且≤95mmHg
   3. 脉率 ≥ 45 且 ≤ 100 bpm

   肝功能正常的健康受试者：

10. 筛选和登记时肝功能测试结果（AST、ALT、γ-谷氨酰转移酶 [γ-GTP]、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白 [Alb] 和 PT）无临床显着异常的受试者。 健康状况良好，根据病史、体格检查、12 导联心电图、生命体征测量和临床实验室评估无临床意义的发现（先天性非溶血性高胆红素血症[例如，根据总胆红素和直接胆红素怀疑吉尔伯特综合征]）来确定不属于可接受）在筛查和登记时经研究者评估。 生命体征处于以下范围内且稳定（仰卧至少 5 分钟后在仰卧位测量）：

    1. 收缩压 ≥ 95 且 ≤ 150 mmHg mmHg
    2. 舒张压≥50且≤90mmHg
    3. 脉率 ≥ 45 且 ≤ 100 bpm

排除标准：

所有科目：

1. 经研究者确定，有任何代谢、过敏、皮肤病、肾脏、血液、肺、心血管、胃肠道、神经、呼吸、内分泌或有临床意义的精神疾病的显着病史或临床表现。 对任何药物化合物、食物或其他物质有显着超敏反应、不耐受或过敏史，除非得到研究者批准。
2. 有可能改变口服药物吸收和/或排泄的胃或肠道手术或切除史（允许进行简单的阑尾切除术、疝气修复术和胆囊切除术）。
3. 在给药前 30 天内和研究期间使用任何已知为 CYP3A4/5 中度至强诱导剂或抑制剂的处方或物质。
4. 在给药前 30 天内使用或打算使用任何已知会改变药物吸收、代谢或消除过程的药物/产品，包括圣约翰草，除非研究者认为可以接受。
5. 从给药前 7 天到研究结束期间食用含有罂粟籽、葡萄柚或塞维利亚橙子的食物和饮料。
6. 入住前 48 小时内食用含咖啡因的食品和饮料。
7. 外周静脉通路不良。
8. 入住后 7 天内进行过剧烈运动。
9. 给药前 72 小时和研究期间禁止饮酒。
10. 在另一项临床试验或药物或医疗器械的等效研究中，在当前研究中施用 IMP 之前 30 天内或 IMP 半衰期的 5 倍（以较长者为准）内接受过给药的受试者。
11. 入住前 2 个月内收到血液制品的受试者。
12. 筛选前 3 个月捐献血液 (> 200 mL)、筛选前 2 周捐献血浆或筛选前 6 周捐献血小板的受试者。
13. 获得性人类免疫缺陷病毒检测呈阳性的受试者，包括乙型肝炎表面抗原和/或人类免疫缺陷病毒1/2血清学检测结果阳性。 结果与先前的乙型肝炎免疫或自然免疫相一致，并且分离的乙型肝炎核心抗体检测呈阳性且病毒载量阴性的受试者可以由研究者酌情决定是否纳入。
14. 在筛选和登记时滥用药物检测呈阳性的受试者，用于疼痛管理的处方阿片类药物和四氢大麻酚（THC、大麻）除外（需要研究者验证）。
15. 在筛查和登记时尿液药物筛查呈阳性的受试者是否存在滥用药物（阿片类药物、安非他明、甲基苯丙胺、大麻素、苯二氮卓类药物、可卡因、巴比妥类药物或美沙酮）或酒精测试呈阳性（仅在登记时）。 此外，如果在医生的指导下开处方并经研究者审查/验证，则苯二氮卓类药物检测呈阳性的受试者可以被允许。
16. 有自杀意念或基线哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 得分为正的受试者。
17. 目前或历史上对任何药物化合物、食物或其他物质有显着过敏、不耐受或过敏的受试者，除非得到研究者的批准。
18. 筛选前 8 周内患有需要住院治疗的传染病的受试者。
19. 先前接受过 KW-6356 的受试者。
20. 经首席研究员判断不适合参加本研究的任何其他受试者。

21. 由首席研究员确定，患有任何当前需要治疗的疾病的受试者使得参与研究变得困难。 具体而言，患有心血管疾病、临床上显着的精神疾病或胃肠道疾病的受试者被排除在外。

    肝损伤受试者：

22. 受试者每天吸超过 10 支香烟（即 1/2 包）或同等量香烟（例如电子烟、烟斗、雪茄、咀嚼烟草、尼古丁贴片、尼古丁口香糖），并且无法戒除烟草制品给药前2小时和给药后4小时内。
23. 受试者的甲胎蛋白水平 > 50 ng/mL。
24. 入住前 3 个月内有穿刺史。 受试者在入住前 3 个月内需要新的肝性脑病药物或增加现有的肝性脑病药物剂量。
25. 受试者在 IMP 给药后 14 天内使用过处方药，但经研究者批准并与申办者协商后批准的针对肝病的既定疗法以及在 IMP 给药前至少 30 天内稳定的疾病治疗除外医疗监视器。
26. 筛查前 1 年内有药物滥用史。
27. 筛查前 3 个月内有酗酒史，或者男性每周饮酒量 > 21 单位，女性每周饮酒量 > 14 单位。 一单位酒精相当于 12 盎司（360 毫升）啤酒、1½ 盎司（45 毫升）烈酒或 5 盎司（150 毫升）葡萄酒。
28. 受试者有肝肾综合征的证据或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 < 60 mL/分钟。
29. 受试者目前正在进行功能正常的器官移植或正在等待器官移植。
30. 筛查时血红蛋白 A1c ≥ 9% 证明有不稳定型糖尿病史。
31. 在筛查和登记时出现严重腹水和/或胸腔积液的受试者。
32. 受试者在入住前 3 个月内曾接受过食管束带术，或在入住前 6 个月内因胃肠道出血需要任何其他治疗。
33. 3个月内有严重肝性脑病病史或当前患有严重肝性脑病（2级或以上）的受试者。

34. 未受控制或严重心脏病的病史或当前诊断表明参与研究存在重大安全风险，包括以下任何一项：

    1. 最近发生过心肌梗塞（入住后 6 个月内）。
    2. 纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭。
    3. 不稳定型心绞痛（入住后 6 个月内）。
    4. 临床上显着的（有症状的）心律失常（例如，持续性室性心动过速、无起搏器的二度或三度房室传导阻滞）。
    5. 未控制的高血压。
35. 患有轻度或中度肝功能损害的受试者，其心电图结果被研究者或医学监察员认为具有临床意义。

36. 在筛选和登记时具有以下任何实验室结果的受试者：

    • 血小板计数 < 50,000/mm3
    • 血红蛋白 <9 g/dL
37. 患有胆汁性肝硬化或与实质疾病和/或肝脏疾病无关的其他肝损伤原因（包括肝细胞癌）的受试者。
38. 有门腔分流手术史的受试者，包括经颈静脉肝内门体分流术。

39. 因其他原因导致 CP 评分在 5 至 9（含）之间且与肝功能损害无关的受试者。

    肝功能正常的健康受试者：

40. 在给药前 30 天内使用或打算使用除激素替代疗法 (HRT) 以及口服、植入、透皮、注射或宫内避孕药以外的任何处方药/产品，除非研究者认为可以接受。
41. 在入住前 7 天内使用或打算使用任何非处方药/产品，包括维生素、矿物质和植物治疗/草药/植物衍生制剂，除非研究者认为可以接受。 偶尔使用扑热息痛/对乙酰氨基酚（最多连续 3 天不超过 2 克/天）或其他药物将由申办者根据具体情况批准。
42. 筛查前 2 年内有药物滥用史。
43. 筛查前 12 个月内有酗酒史，或者男性每周饮酒量 > 21 单位，女性每周饮酒量 > 14 单位。 一单位酒精相当于 12 盎司（360 毫升）啤酒、1½ 盎司（45 毫升）烈酒或 5 盎司（150 毫升）葡萄酒。
44. 入住前 3 个月内使用过含有烟草或尼古丁的产品。
45. 筛查或值机时尿液可替宁检测呈阳性。
46. 根据 Cockcroft-Gault 方程计算，受试者的肌酐清除率 < 80 mL/分钟。
47. 在 IMP 给药前 30 天内使用或打算使用被认为仍然有效的缓释药物/产品，除非研究者认为可以接受。
48. 在筛查中丙型肝炎抗体检测呈阳性表明急性或慢性感染的受试者。
49. 任何肝脏疾病的显着病史或临床表现，由实验室异常确定：天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶或甲胎蛋白 > 1 × 正常值上限或研究者认为具有临床意义。
50. 心室功能障碍或尖端扭转型室速危险因素史（例如不明原因晕厥、已知的长 QT 综合征、心力衰竭和心肌病）。 如果受试者有长 QT 综合征家族史，则将被排除。 对于男性受试者，QTcF 不得 > 450 毫秒；对于女性受试者，QTcF 不得 > 470 毫秒，或者研究者或医疗监察员认为心电图结果具有临床意义。