Étude à dose unique pour étudier la pharmacocinétique plasmatique du KW-6356 et de son principal métabolite

Critère d'intégration:

Tous les sujets:

1. Les personnes qui donnent leur consentement écrit librement pour participer à l'étude.
2. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans à la date du consentement éclairé.
3. Sujets avec un IMC compris entre 18,0 et 40,0 kg/m2.
4. Les femmes ne seront ni enceintes ni allaitantes, et les femmes en âge de procréer et les hommes accepteront d'utiliser une contraception.

5. Capable de comprendre et disposé à signer un ICF et à respecter les restrictions de l'étude.

   Sujets atteints d'insuffisance hépatique :

6. Les sujets doivent répondre aux critères d'insuffisance hépatique légère ou modérée basés sur la classification CP. Les sujets seront classés lors de la sélection en fonction du score CP et la classification sera répétée à l'enregistrement. Si la classification de la fonction hépatique du sujet n'est pas la même aux 2 moments, l'inscription du sujet dans un groupe de catégorie hépatique sera basé sur le score CP lors du dépistage.
7. Les sujets ont une fonction hépatique stable avec un diagnostic de maladie chronique de > 6 mois, définie comme aucun changement cliniquement significatif de l'état de la maladie dans les 60 jours précédant la visite de dépistage ou 90 jours avant l'administration du médicament le jour 1 (selon la période la plus longue), comme le documentent les antécédents médicaux récents du sujet.
8. Les sujets reçoivent une ou plusieurs doses de médicament stables et/ou un ou plusieurs schémas thérapeutiques pour le traitement de l'insuffisance hépatique au cours des 30 jours précédant la première dose d'IMP. Les médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés à puissants de l'enzyme CYP3A4/5 ne seront pas autorisés. Les sujets nécessitant des médicaments qui sont des inhibiteurs ou inducteurs modérés à puissants du CYP3A4/5 peuvent voir ces médicaments arrêtés dans le but de se qualifier pendant au moins 30 jours avant le jour d'administration de cette étude. Des ajustements peuvent être effectués s’ils sont jugés médicalement sûrs et également acceptables pour le sponsor et le moniteur médical.

9. Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée peuvent présenter des résultats médicaux compatibles avec leur dysfonctionnement hépatique, tels que déterminés par les antécédents médicaux, l'examen physique, l'ECG à 12 dérivations, les mesures des signes vitaux et les évaluations de laboratoire clinique lors du dépistage et de l'enregistrement. Sujets présentant des résultats anormaux considérés comme non cliniquement significatifs par l'enquêteur sera éligible. Signes vitaux compris entre les plages suivantes et stables (mesurés en position couchée après un minimum de 5 minutes en position couchée) :

   1. Pression artérielle systolique ≥ 90 et ≤ 160 mmHg
   2. Pression artérielle diastolique ≥ 50 et ≤ 95 mmHg
   3. Fréquence du pouls ≥ 45 et ≤ 100 bpm

   Sujets sains ayant une fonction hépatique normale :

10. Sujets ne présentant aucune anomalie cliniquement significative dans les résultats des tests de la fonction hépatique (AST, ALT, gamma-glutamyl transférase [γ-GTP], phosphatase alcaline, bilirubine totale, albumine [Alb] et PT) lors du dépistage et de l'enregistrement. En bonne santé, déterminée par l'absence de résultats cliniquement significatifs issus des antécédents médicaux, de l'examen physique, de l'ECG à 12 dérivations, des mesures des signes vitaux et des évaluations de laboratoire clinique (une hyperbilirubinémie congénitale non hémolytique [par exemple, une suspicion de syndrome de Gilbert basée sur la bilirubine totale et directe] n'est pas acceptable) lors du contrôle et de l'enregistrement, selon l'évaluation de l'enquêteur. Signes vitaux compris entre les plages suivantes et stables (mesurés en position couchée après un minimum de 5 minutes en position couchée) :

    1. Pression artérielle systolique ≥ 95 et ≤ 150 mmHg mmHg
    2. Pression artérielle diastolique ≥ 50 et ≤ 90 mmHg
    3. Fréquence du pouls ≥ 45 et ≤ 100 bpm

Critère d'exclusion:

Tous les sujets:

1. Antécédents importants ou manifestation clinique de tout trouble métabolique, allergique, dermatologique, rénal, hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, gastro-intestinal, neurologique, respiratoire, endocrinien ou trouble psychiatrique cliniquement significatif, tel que déterminé par l'enquêteur. Antécédents d'hypersensibilité, d'intolérance ou d'allergie significative à tout composé médicamenteux, aliment ou autre substance, sauf approbation de l'enquêteur.
2. Antécédents de chirurgie ou de résection gastrique ou intestinale susceptible de modifier l'absorption et/ou l'excrétion de médicaments administrés par voie orale (une appendicectomie non compliquée, une réparation de hernie et une cholécystectomie seront autorisées).
3. Utilisation de toute prescription ou substance connue pour être des inducteurs ou inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4/5 dans les 30 jours précédant l'administration et pendant l'étude.
4. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments/produits connus pour modifier l'absorption, le métabolisme ou les processus d'élimination des médicaments, y compris le millepertuis, dans les 30 jours précédant l'administration, à moins que cela ne soit jugé acceptable par l'enquêteur.
5. Consommation d'aliments et de boissons contenant des graines de pavot, du pamplemousse ou des oranges de Séville à partir de 7 jours avant l'administration jusqu'à la fin de l'étude.
6. Consommation d'aliments et de boissons contenant de la caféine à partir de 48 heures avant l'enregistrement.
7. Mauvais accès veineux périphérique.
8. Effectuer un exercice intense dans les 7 jours suivant l'enregistrement.
9. La consommation d'alcool est interdite 72 heures avant l'administration et pendant l'étude.
10. Sujets ayant reçu une dose dans un autre essai clinique, ou une étude équivalente d'un médicament ou d'un dispositif médical, dans les 30 jours, ou 5 fois la demi-vie de l'IMP (selon la plus longue des deux) avant l'administration de l'IMP dans l'étude en cours.
11. Sujets ayant reçu des produits sanguins dans les 2 mois précédant l'enregistrement.
12. Sujets ayant fait un don de sang (> 200 ml) à partir de 3 mois avant le dépistage, un don de plasma à partir de 2 semaines avant le dépistage ou un don de plaquettes à partir de 6 semaines avant le dépistage.
13. Sujets dont le test est positif pour le virus de l'immunodéficience humaine acquis, y compris les résultats de tests sérologiques positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou le virus de l'immunodéficience humaine 1/2. Sujets dont les résultats sont compatibles avec une vaccination antérieure contre l'hépatite B ou l'immunité naturelle, et qui ont été testés positifs pour l'anticorps anti-hépatite B isolé avec une charge virale négative peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur.
14. Sujets dont le test est positif pour les drogues abusives lors du dépistage et de l'enregistrement, à l'exception des opioïdes prescrits et des tétrahydrocannabinols (THC, marijuana) pour la gestion de la douleur (vérification de l'enquêteur requise).
15. Sujets avec un dépistage urinaire positif des drogues abusives lors du dépistage et de l'enregistrement (opiacés, amphétamines, méthamphétamines, cannabinoïdes, benzodiazépines, cocaïne, barbituriques ou méthadone) ou test d'alcoolémie positif (à l'enregistrement uniquement). De plus, les sujets dont le test est positif aux benzodiazépines peuvent être autorisés s'ils sont prescrits sous les soins d'un médecin et examinés/vérifiés par l'enquêteur.
16. Sujets ayant des idées suicidaires ou un score positif sur l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de base de Columbia (C-SSRS).
17. Sujets présentant actuellement ou ayant des antécédents d'hypersensibilité, d'intolérance ou d'allergie significative à tout composé médicamenteux, aliment ou autre substance, sauf approbation de l'enquêteur.
18. Sujets ayant contracté une maladie infectieuse nécessitant une hospitalisation dans les 8 semaines précédant le dépistage.
19. Sujets ayant déjà reçu le KW-6356.
20. Tout autre sujet déterminé par le chercheur principal comme inadapté à la participation à cette étude.

21. Sujets atteints d'une maladie actuelle nécessitant un traitement rendant la participation à l'étude difficile, tel que déterminé par le chercheur principal. Plus précisément, les sujets souffrant de troubles cardiovasculaires, psychiatriques ou gastro-intestinaux cliniquement significatifs sont exclus.

    Sujets atteints d'insuffisance hépatique :

22. Le sujet fume plus de 10 cigarettes (c.-à-d. 1/2 paquet) par jour ou équivalent (par exemple, cigarette électronique, pipe, cigare, tabac à chiquer, timbre à la nicotine, gomme à la nicotine) et est incapable de s'abstenir de consommer des produits du tabac. dans les 2 heures avant et 4 heures après l'administration de la dose.
23. Le sujet a un taux d'alpha-fœtoprotéine > 50 ng/mL.
24. Antécédents de paracentèse dans les 3 mois précédant l'enregistrement. Le sujet a eu besoin d'un nouveau médicament pour l'encéphalopathie hépatique ou d'une augmentation de la dose du médicament actuel pour l'encéphalopathie hépatique dans les 3 mois précédant l'enregistrement.
25. Le sujet a utilisé des médicaments sur ordonnance dans les 14 jours suivant l'administration d'IMP, à l'exception d'un traitement établi pour une maladie hépatique et du traitement de troubles stables depuis au moins 30 jours avant l'administration d'IMP, comme approuvé par l'enquêteur et en consultation avec le promoteur. Moniteur médical.
26. Antécédents d'abus de drogues dans l'année précédant le dépistage.
27. Antécédents d'abus d'alcool dans les 3 mois précédant le dépistage ou consomme > 21 unités par semaine pour les hommes et > 14 unités par semaine pour les femmes. Une unité d'alcool équivaut à 12 oz (360 ml) de bière, 1½ oz (45 ml) d'alcool ou 5 oz (150 ml) de vin.
28. Le sujet présente des signes de syndrome hépato-rénal ou de clairance de la créatinine < 60 ml/minute, calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.
29. Le sujet a actuellement une greffe d'organe fonctionnelle ou est en attente d'une greffe d'organe.
30. Antécédents de diabète sucré instable comme en témoigne une hémoglobine A1c ≥ 9 % au moment du dépistage.
31. Sujets présentant une ascite sévère et/ou un épanchement pleural lors du dépistage et de l'enregistrement.
32. Le sujet a eu un cerclage œsophagien dans les 3 mois précédant l'enregistrement ou a nécessité tout autre traitement pour une hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l'enregistrement.
33. Sujets ayant des antécédents ou une encéphalopathie hépatique sévère actuelle (grade 2 ou supérieur) dans les 3 mois.

34. Antécédents ou diagnostic actuel de maladie cardiaque incontrôlée ou importante indiquant un risque important de sécurité pour la participation à l'étude, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois suivant l'enregistrement).
    2. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association.
    3. Angor instable (dans les 6 mois suivant l'enregistrement).
    4. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (symptomatiques) (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque).
    5. Hypertension incontrôlée.
35. Sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Résultats ECG jugés cliniquement significatifs par l'enquêteur ou le moniteur médical.

36. Sujets présentant l'un des résultats de laboratoire suivants lors du dépistage et de l'enregistrement :

    • Numération plaquettaire < 50 000/mm3
    • Hémoglobine <9 g/dL
37. Sujets atteints de cirrhose biliaire du foie ou d'autres causes d'insuffisance hépatique non liées à un trouble parenchymateux et/ou à une maladie du foie, y compris le carcinome hépatocellulaire.
38. Sujets ayant des antécédents de chirurgie de shunt portacave, y compris shunts portosystémiques intrahépatiques transjugulaires.

39. Sujets présentant d'autres causes de scores CP compris entre 5 et 9 (inclus) qui ne sont pas liés à une insuffisance hépatique.

    Sujets sains ayant une fonction hépatique normale :

40. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments/produits sur ordonnance autres que l'hormonothérapie substitutive (THS) et les contraceptifs oraux, implantables, transdermiques, injectables ou intra-utérins dans les 30 jours précédant l'administration, à moins que cela ne soit jugé acceptable par l'enquêteur.
41. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments/produits en vente libre, y compris des vitamines, des minéraux et des préparations phytothérapeutiques/à base de plantes/d'origine végétale dans les 7 jours précédant l'enregistrement, à moins que cela ne soit jugé acceptable par l'enquêteur. L'utilisation occasionnelle de paracétamol/acétaminophène (pas plus de 2 g/jour pendant 3 jours consécutifs maximum) ou d'autres médicaments sera approuvée par le sponsor au cas par cas.
42. Antécédents d'abus de drogues dans les 2 ans précédant le dépistage.
43. Antécédents d'abus d'alcool dans les 12 mois précédant le dépistage ou consomme > 21 unités par semaine pour les hommes et > 14 unités par semaine pour les femmes. Une unité d'alcool équivaut à 12 oz (360 ml) de bière, 1½ oz (45 ml) d'alcool ou 5 oz (150 ml) de vin.
44. Utilisation de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 3 mois précédant l'enregistrement.
45. Test de cotinine urinaire positif lors du dépistage ou de l'enregistrement.
46. Le sujet a une clairance de la créatinine < 80 mL/minute, calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.
47. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments/produits à libération lente considérés comme toujours actifs dans les 30 jours précédant l'administration de l'IMP, à moins que cela ne soit jugé acceptable par l'enquêteur.
48. Sujets qui ont été testés positifs lors du dépistage des anticorps contre l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique.
49. Antécédents significatifs ou manifestation clinique de toute maladie hépatique, tels que déterminés par des anomalies de laboratoire : aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, phosphatase alcaline ou alpha-fœtoprotéine > 1 × limite supérieure de la normale ou jugée cliniquement significative par l'investigateur.
50. Dysfonctionnement ventriculaire ou antécédents de facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, syncope inexpliquée, syndrome du QT long connu, insuffisance cardiaque et cardiomyopathie). Les sujets seront exclus s'il existe des antécédents familiaux de syndrome du QT long. Le QTcF ne doit pas être > 450 ms pour les sujets masculins ou > 470 ms pour les sujets féminins, ni les résultats ECG jugés cliniquement significatifs par l'investigateur ou le moniteur médical.