Enkeltdosestudie for å undersøke plasma-PK av KW-6356 og dens hovedmetabolitt

Inklusjonskriterier:

Alle emner:

1. Personer som gir fritt gitt skriftlig samtykke til å delta i studien.
2. Menn og kvinner i alderen ≥ 18 og ≤ 75 år på datoen for informert samtykke.
3. Personer med en BMI i området 18,0 til 40,0 kg/m2.
4. Kvinner vil ikke være gravide eller ammende, og kvinner i fertil alder og menn vil godta å bruke prevensjon.

5. Evne til å forstå og villig til å signere en ICF og overholde studierestriksjonene.

   Personer med nedsatt leverfunksjon:

6. Pasienter må oppfylle kriteriene for mild eller moderat nedsatt leverfunksjon basert på CP-klassifisering. Emner vil bli klassifisert ved screening basert på CP-score og klassifisering vil bli gjentatt ved innsjekking. Hvis leverfunksjonsklassifiseringen for forsøkspersonen ikke er den samme på de 2 tidspunktene, vil innmelding av forsøkspersonen i en leverkategorigruppe være basert på CP-score ved screening.
7. Pasienter har stabil leverfunksjon med en kronisk sykdomsdiagnose på > 6 måneder, definert som ingen klinisk signifikant endring i sykdomsstatus innen 60 dager før screeningbesøket eller 90 dager før legemiddeladministrering på dag 1 (det som er lengst), som dokumentert av forsøkspersonens nyere sykehistorie.
8. Pasienter er på stabil(e) medisindose(r) og/eller behandlingsregime(r) for behandling av nedsatt leverfunksjon i løpet av de 30 dagene før den første dosen av IMP. Legemidler som er kjent for å være moderate til kraftige hemmere eller indusere av CYP3A4/5-enzymet vil ikke tillates. Personer som trenger medisiner som er moderate til kraftige hemmere eller indusere av CYP3A4/5, kan få disse medisinene seponert for å kvalifisere seg i minst 30 dager før doseringsdagen for denne studien. Justeringer kan gjøres hvis det anses som medisinsk trygt og også akseptabelt for sponsoren og medisinsk monitor.

9. Personer med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon kan ha medisinske funn i samsvar med deres leverdysfunksjon, som bestemt av sykehistorie, fysisk undersøkelse, 12-avlednings-EKG, vitale tegnmålinger og kliniske laboratorieevalueringer ved screening og innsjekking. Forsøkspersoner med unormale funn ansett som ikke klinisk signifikante av etterforskeren vil være kvalifisert. Vitale tegn mellom følgende områder og stabile (målt i liggende stilling etter minimum 5 minutter liggende):

   1. Systolisk blodtrykk ≥ 90 og ≤ 160 mmHg
   2. Diastolisk blodtrykk ≥ 50 og ≤ 95 mmHg
   3. Pulsfrekvens ≥ 45 og ≤ 100 bpm

   Friske personer med normal leverfunksjon:

10. Personer uten klinisk signifikante abnormiteter i leverfunksjonstestresultater (AST, ALAT, gamma-glutamyltransferase [γ-GTP], alkalisk fosfatase, total bilirubin, albumin [Alb] og PT) ved screening og innsjekking. Ved god helse, bestemt av ingen klinisk signifikante funn fra sykehistorien, fysisk undersøkelse, 12-avlednings EKG, målinger av vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (medfødt ikke-hemolytisk hyperbilirubinemi [f.eks. mistanke om Gilberts syndrom basert på totalt og direkte bilirubin] er ikke akseptabelt) ved screening og innsjekking som vurdert av etterforskeren. Vitale tegn mellom følgende områder og stabile (målt i liggende stilling etter minimum 5 minutter liggende):

    1. Systolisk blodtrykk ≥ 95 og ≤ 150 mmHg mmHg
    2. Diastolisk blodtrykk ≥ 50 og ≤ 90 mmHg
    3. Pulsfrekvens ≥ 45 og ≤ 100 bpm

Ekskluderingskriterier:

Alle emner:

1. Betydelig historie eller klinisk manifestasjon av enhver metabolsk, allergisk, dermatologisk, renal, hematologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal, nevrologisk, respiratorisk, endokrin eller klinisk signifikant psykiatrisk lidelse, som bestemt av etterforskeren. Anamnese med betydelig overfølsomhet, intoleranse eller allergi mot en hvilken som helst medikamentforbindelse, mat eller annet stoff, med mindre det er godkjent av etterforskeren.
2. Anamnese med mage- eller tarmkirurgi eller reseksjon som potensielt kan endre absorpsjon og/eller utskillelse av oralt administrerte legemidler (ukomplisert appendektomi, brokkreparasjon og kolecystektomi vil bli tillatt).
3. Bruk av resepter eller stoffer som er kjent for å være moderate til sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5 innen 30 dager før dosering og under studien.
4. Bruk eller har til hensikt å bruke medisiner/produkter som er kjent for å endre legemiddelabsorpsjon, metabolisme eller eliminasjonsprosesser, inkludert johannesurt, innen 30 dager før dosering, med mindre det anses som akseptabelt av etterforskeren.
5. Inntak av mat og drikke som inneholder valmuefrø, grapefrukt eller Sevilla-appelsiner fra 7 dager før dosering til slutten av studien.
6. Inntak av koffeinholdige matvarer og drikkevarer fra 48 timer før innsjekking.
7. Dårlig perifer venøs tilgang.
8. Engasjert i anstrengende trening innen 7 dager etter innsjekking.
9. Alkoholbruk er forbudt fra 72 timer før dosering og under studien.
10. Pasienter som ble dosert i en annen klinisk studie, eller tilsvarende studie av et legemiddel eller medisinsk utstyr, innen 30 dager, eller 5 ganger halveringstiden til IMP (avhengig av hva som er lengst) før IMP-administrasjon i den nåværende studien.
11. Forsøkspersoner med mottak av blodprodukter innen 2 måneder før innsjekking.
12. Personer med donasjon av blod (> 200 ml) fra 3 måneder før screening, donasjon av plasma fra 2 uker før screening, eller donasjon av blodplater fra 6 uker før screening.
13. Forsøkspersoner som tester positivt for ervervet humant immunsviktvirus, inkludert positive serologiske testresultater for hepatitt B overflateantigen og/eller humant immunsviktvirus 1/2. Forsøkspersoner hvis resultater er kompatible med tidligere immunisering for hepatitt B eller naturlig immunitet, og som testet positivt for isolert hepatitt B-kjerneantistoff med negativ virusmengde, kan inkluderes etter etterforskerens skjønn.
14. Personer som tester positivt for misbruk av rusmidler ved screening og innsjekking, med unntak av foreskrevne opioider og tetrahydrocannabinoler (THC, marihuana) for smertebehandling (etterforskerbekreftelse kreves).
15. Personer med positiv urinstoff screener for misbruk av rusmidler ved screening og innsjekking (opiater, amfetamin, metamfetamin, cannabinoider, benzodiazepiner, kokain, barbiturater eller metadon) eller positiv alkoholtest (kun ved innsjekking). I tillegg kan forsøkspersoner som tester positivt for benzodiazepiner tillates hvis foreskrevet under tilsyn av en lege og gjennomgått/verifisert av etterforsker.
16. Personer med selvmordstanker eller en positiv poengsum på Baseline Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
17. Personer med nåværende eller en historie med betydelig overfølsomhet, intoleranse eller allergi mot en hvilken som helst medikamentforbindelse, mat eller annet stoff, med mindre det er godkjent av etterforskeren.
18. Personer som fikk en infeksjonssykdom som krever sykehusinnleggelse innen 8 uker før screening.
19. Forsøkspersoner som tidligere har mottatt KW-6356.
20. Eventuelle andre emner som av hovedetterforskeren er fastslått å være uegnet for deltakelse i denne studien.

21. Forsøkspersoner med en hvilken som helst pågående sykdom som krever behandling som gjør det vanskelig å delta i studien, som bestemt av hovedetterforskeren. Spesifikt er personer med kardiovaskulære, klinisk signifikante psykiatriske eller gastrointestinale lidelser ekskludert.

    Personer med nedsatt leverfunksjon:

22. Personen røyker mer enn 10 sigaretter (dvs. 1/2 pakke) per dag eller tilsvarende (f.eks. e-dampsigarett, pipe, sigar, tyggetobakk, nikotinplaster, nikotintyggegummi) og er ikke i stand til å avstå fra bruk av tobakksprodukter innen 2 timer før og 4 timer etter administrering.
23. Personen har et alfa-fetoproteinnivå > 50 ng/ml.
24. Anamnese med paracentese innen 3 måneder før innsjekking. Forsøkspersonen har krevd ny medisin for leverencefalopati eller en økning i dosen av nåværende medisin for hepatisk encefalopati innen 3 måneder før innsjekking.
25. Forsøkspersonen har brukt reseptbelagte legemidler innen 14 dager etter IMP-administrasjon, med unntak av etablert terapi for leversykdom og behandling av lidelser som har vært stabile i minst 30 dager før IMP-administrasjon, som godkjent av etterforskeren og i samråd med sponsorens Medisinsk monitor.
26. Historie med narkotikamisbruk innen 1 år før screening.
27. Historie med alkoholmisbruk innen 3 måneder før screening eller forbruker > 21 enheter per uke for menn og > 14 enheter per uke for kvinner. Én enhet alkohol tilsvarer 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) brennevin eller 5 oz (150 ml) vin.
28. Personen har tegn på hepatorenalt syndrom eller kreatininclearance < 60 ml/minutt, beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen.
29. Personen har en nåværende fungerende organtransplantasjon eller venter på en organtransplantasjon.
30. Anamnese med ustabil diabetes mellitus som påvist av hemoglobin A1c ≥ 9 % ved screening.
31. Personer med alvorlig ascites og/eller pleural effusjon ved screening og innsjekking.
32. Pasienten har hatt esophageal banding innen 3 måneder før innsjekking eller trengte annen behandling for gastrointestinal blødning innen 6 måneder før innsjekking.
33. Personer med tidligere eller nåværende alvorlig hepatisk encefalopati (grad 2 eller høyere) innen 3 måneder.

34. Anamnese eller nåværende diagnose av ukontrollert eller betydelig hjertesykdom som indikerer betydelig risiko for sikkerhet for deltakelse i studien, inkludert noen av følgende:

    1. Nylig hjerteinfarkt (innen 6 måneder etter innsjekking).
    2. New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt.
    3. Ustabil angina (innen 6 måneder etter innsjekking).
    4. Klinisk signifikante (symptomatiske) hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi, andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering uten pacemaker).
    5. Ukontrollert hypertensjon.
35. Personer med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon EKG-funn som er ansett som klinisk signifikante av etterforskeren eller medisinsk monitor.

36. Forsøkspersoner med noen av følgende laboratorieresultater ved screening og innsjekking:

    • Blodplateantall < 50 000/mm3
    • Hemoglobin <9 g/dL
37. Personer med gallelevercirrhose eller andre årsaker til nedsatt leverfunksjon som ikke er relatert til parenkymal lidelse og/eller leversykdom, inkludert hepatocellulært karsinom.
38. Personer med historie med portakaval shuntkirurgi, inkludert transjugulære intrahepatiske portosystemiske shunts.

39. Personer med andre årsaker til CP skårer mellom 5 og 9 (inklusive) som ikke er relatert til nedsatt leverfunksjon.

    Friske personer med normal leverfunksjon:

40. Bruk eller har til hensikt å bruke andre reseptbelagte medisiner/produkter enn hormonerstatningsterapi (HRT), og orale, implanterbare, transdermale, injiserbare eller intrauterine prevensjonsmidler innen 30 dager før dosering, med mindre etterforskeren anser det som akseptabelt.
41. Bruk eller har til hensikt å bruke reseptfrie medisiner/produkter, inkludert vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/planteavledede preparater innen 7 dager før innsjekking, med mindre etterforskeren anser det som akseptabelt. En og annen bruk av paracetamol/acetaminophen (ikke mer enn 2 g/dag i opptil 3 påfølgende dager) eller annen medisin vil bli godkjent av sponsor fra sak til sak.
42. Anamnese med narkotikamisbruk innen 2 år før screening.
43. Historie med alkoholmisbruk innen 12 måneder før screening eller forbruker > 21 enheter per uke for menn og > 14 enheter per uke for kvinner. Én enhet alkohol tilsvarer 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) brennevin eller 5 oz (150 ml) vin.
44. Bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 3 måneder før innsjekking.
45. Positiv urin-kotinintest ved screening eller innsjekking.
46. Personen har kreatininclearance < 80 ml/minutt som beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen.
47. Bruk eller har til hensikt å bruke saktefrigjørende medisiner/produkter som anses fortsatt å være aktive innen 30 dager før IMP-administrasjon, med mindre etterforskeren anser det som akseptabelt.
48. Personer som testet positivt ved screening for hepatitt C-antistoff som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
49. Signifikant anamnese eller klinisk manifestasjon av enhver leversykdom, bestemt av laboratorieavvik: aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, alkalisk fosfatase eller alfa-fetoprotein > 1 × øvre normalgrense eller som anses som klinisk signifikant av etterforskeren.
50. Ventrikulær dysfunksjon eller historie med risikofaktorer for Torsades de Pointes (f.eks. uforklarlig synkope, kjent lang QT-syndrom, hjertesvikt og kardiomyopati). Pasienter vil bli ekskludert hvis det er en familiehistorie med lang QT-syndrom. QTcF må ikke være > 450 ms for mannlige forsøkspersoner eller > 470 ms for kvinnelige forsøkspersoner, eller EKG-funn som anses klinisk signifikante av etterforskeren eller medisinsk monitor.