Studie s jednorázovou dávkou ke zkoumání plazmatické PK KW-6356 a jeho hlavního metabolitu

Kritéria pro zařazení:

Všechny předměty:

1. Jednotlivci, kteří poskytnou svobodně daný písemný souhlas s účastí ve studii.
2. Muži a ženy ve věku ≥ 18 a ≤ 75 let k datu poskytnutí informovaného souhlasu.
3. Subjekty s BMI v rozmezí 18,0 až 40,0 kg/m2.
4. Ženy nebudou těhotné ani kojící a ženy ve fertilním věku a muži budou souhlasit s používáním antikoncepce.

5. Schopnost porozumět a ochotna podepsat ICF a dodržovat omezení studie.

   Subjekty s poruchou funkce jater:

6. Subjekty musí splňovat kritéria pro mírné nebo středně těžké poškození jater na základě klasifikace CP. Subjekty budou klasifikovány při Screeningu na základě skóre CP a klasifikace bude opakována při Check-in. Pokud klasifikace jaterních funkcí u subjektu není ve 2 časových bodech stejná, zařazení subjektu do skupiny jaterní kategorie bude založeno na skóre CP při screeningu.
7. Subjekty mají stabilní jaterní funkce s diagnózou chronického onemocnění > 6 měsíců, definované jako žádná klinicky významná změna stavu onemocnění během 60 dnů před screeningovou návštěvou nebo 90 dnů před podáním léku v den 1 (podle toho, co je delší), jak dokumentuje nedávná lékařská historie subjektu.
8. Subjekty jsou na stabilní dávce(dávkách) medikace a/nebo léčebném režimu(režimu) pro léčbu poškození jater během 30 dnů před první dávkou IMP. Léky známé jako středně silné až silné inhibitory nebo induktory enzymu CYP3A4/5 nebudou povoleny. Subjektům vyžadujícím léky, které jsou středně silnými až silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, mohou být tyto léky vysazeny pro účely kvalifikace alespoň 30 dní před dnem podávání pro tuto studii. Úpravy mohou být provedeny, pokud jsou považovány za lékařsky bezpečné a přijatelné také pro sponzora a lékařský monitor.

9. Subjekty s mírným nebo středně závažným poškozením jater mohou mít lékařské nálezy konzistentní s jejich jaterní dysfunkcí, jak bylo stanoveno na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového EKG, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních hodnocení při Screeningu a Check-in. Subjekty s abnormálními nálezy považovanými zkoušejícím za klinicky nevýznamné budou způsobilé. Vitální funkce mezi následujícími rozsahy a stabilní (měřeno v poloze na zádech po minimálně 5 minutách vleže):

   1. Systolický krevní tlak ≥ 90 a ≤ 160 mmHg
   2. Diastolický krevní tlak ≥ 50 a ≤ 95 mmHg
   3. Tepová frekvence ≥ 45 a ≤ 100 tepů/min

   Zdraví jedinci s normální funkcí jater:

10. Subjekty bez klinicky významných abnormalit ve výsledcích testů jaterních funkcí (AST, ALT, gama-glutamyltransferáza [γ-GTP], alkalická fosfatáza, celkový bilirubin, albumin [Alb] a PT) při Screeningu a Check-in. Dobrý zdravotní stav, určovaný žádnými klinicky významnými nálezy z anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového EKG, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních vyšetření (vrozená nehemolytická hyperbilirubinémie [např. podezření na Gilbertův syndrom na základě celkového a přímého bilirubinu] není přijatelné) při screeningu a odbavení podle posouzení zkoušejícího. Vitální funkce mezi následujícími rozsahy a stabilní (měřeno v poloze na zádech po minimálně 5 minutách vleže):

    1. Systolický krevní tlak ≥ 95 a ≤ 150 mmHg mmHg
    2. Diastolický krevní tlak ≥ 50 a ≤ 90 mmHg
    3. Tepová frekvence ≥ 45 a ≤ 100 tepů/min

Kritéria vyloučení:

Všechny předměty:

1. Významná anamnéza nebo klinická manifestace jakékoli metabolické, alergické, dermatologické, renální, hematologické, plicní, kardiovaskulární, gastrointestinální, neurologické, respirační, endokrinní nebo klinicky významné psychiatrické poruchy, jak určí zkoušející. Anamnéza významné přecitlivělosti, intolerance nebo alergie na jakoukoli léčivou sloučeninu, potravinu nebo jinou látku, pokud to neschválí zkoušející.
2. Operace žaludku nebo střeva nebo resekce v anamnéze, které by mohly potenciálně změnit absorpci a/nebo vylučování perorálně podávaných léků (nekomplikovaná apendektomie, reparace kýly a cholecystektomie budou povoleny).
3. Použití jakýchkoli předpisů nebo látek, o kterých je známo, že jsou středně silnými až silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4/5 během 30 dnů před podáním dávky a během studie.
4. Užívejte nebo zamýšlíte používat jakékoli léky/produkty, o kterých je známo, že mění absorpci, metabolismus nebo eliminační procesy léku, včetně třezalky tečkované, do 30 dnů před podáním dávky, pokud to zkoušející nepovažuje za přijatelné.
5. Konzumace potravin a nápojů obsahujících mák, grapefruit nebo sevillské pomeranče od 7 dnů před podáním do konce studie.
6. Konzumace potravin a nápojů obsahujících kofein od 48 hodin před Check-inem.
7. Špatný periferní žilní přístup.
8. Zapojený do namáhavého cvičení do 7 dnů od Check-in.
9. Konzumace alkoholu je zakázána 72 hodin před dávkováním a během studie.
10. Subjekty, kterým byla podávána dávka v jiné klinické studii nebo ekvivalentní studii léku nebo zdravotnického prostředku během 30 dnů nebo 5násobku poločasu IMP (podle toho, co je delší) před podáním IMP v aktuální studii.
11. Subjekty s příjmem krevních produktů do 2 měsíců před Check-inem.
12. Subjekty s darováním krve (> 200 ml) od 3 měsíců před Screeningem, darováním plazmy od 2 týdnů před Screeningem nebo darováním krevních destiček od 6 týdnů před Screeningem.
13. Subjekty s pozitivním testem na získaný virus lidské imunodeficience, včetně pozitivních výsledků sérologických testů na povrchový antigen hepatitidy B a/nebo virus lidské imunodeficience 1/2. Subjekty, jejichž výsledky jsou kompatibilní s předchozí imunizací proti hepatitidě B nebo přirozenou imunitou, a kteří byli pozitivně testováni na izolovanou jádrovou protilátku proti hepatitidě B s negativní virovou náloží, mohou být zahrnuti podle uvážení zkoušejícího.
14. Subjekty s pozitivním testem na zneužívání drog při Screeningu a Check-in, s výjimkou předepsaných opioidů a tetrahydrokanabinolů (THC, marihuana) k léčbě bolesti (vyžadováno ověření vyšetřovatelem).
15. Subjekty s pozitivním screeningem drog v moči na zneužívání drog při Screeningu a Check-in (opiáty, amfetaminy, metamfetaminy, kanabinoidy, benzodiazepiny, kokain, barbituráty nebo metadon) nebo pozitivní test na alkohol (pouze při Check-in). Kromě toho mohou být subjekty s pozitivním testem na benzodiazepiny povoleny, pokud jsou předepsány v péči lékaře a zkontrolovány/ověřeny zkoušejícím.
16. Subjekty se sebevražednými myšlenkami nebo pozitivním skóre na základní stupnici Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
17. Subjekty se současnou nebo anamnézou významné přecitlivělosti, intolerance nebo alergie na jakoukoli léčivou sloučeninu, potravinu nebo jinou látku, pokud to neschválí zkoušející.
18. Subjekty, které onemocněly infekčním onemocněním vyžadujícím hospitalizaci během 8 týdnů před screeningem.
19. Subjekty, které dříve obdržely KW-6356.
20. Jakékoli další subjekty, které hlavní zkoušející určí jako nevhodné pro účast v této studii.

21. Subjekty s jakýmkoli současným onemocněním vyžadujícím léčbu, což ztěžuje účast ve studii, jak určil hlavní zkoušející. Konkrétně jsou vyloučeni jedinci s kardiovaskulárními, klinicky významnými psychiatrickými nebo gastrointestinálními poruchami.

    Subjekty s poruchou funkce jater:

22. Subjekt kouří více než 10 cigaret (tj. 1/2 krabičky) denně nebo ekvivalent (např. e-vapor cigaretu, dýmku, doutník, žvýkací tabák, nikotinové náplasti, nikotinové žvýkačky) a není schopen se zdržet užívání tabákových výrobků během 2 hodin před a 4 hodin po podání dávky.
23. Subjekt má hladinu alfa-fetoproteinu > 50 ng/ml.
24. Anamnéza paracentézy do 3 měsíců před Check-inem. Subjekt požadoval novou medikaci na jaterní encefalopatii nebo zvýšení dávky současné medikace na jaterní encefalopatii během 3 měsíců před Check-inem.
25. Subjekt použil léky na předpis do 14 dnů od podání IMP, s výjimkou zavedené terapie onemocnění jater a léčby poruch, které byly stabilní alespoň 30 dní před podáním IMP, jak bylo schváleno zkoušejícím a po konzultaci se sponzorem Lékařský monitor.
26. Anamnéza zneužívání drog během 1 roku před screeningem.
27. Anamnéza zneužívání alkoholu během 3 měsíců před screeningem nebo konzumace > 21 jednotek týdně u mužů a > 14 jednotek týdně u žen. Jedna jednotka alkoholu se rovná 360 ml piva, 45 ml likéru nebo 150 ml vína.
28. Subjekt má známky hepatorenálního syndromu nebo clearance kreatininu < 60 ml/min, jak bylo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.
29. Subjekt má aktuálně funkční transplantaci orgánu nebo na transplantaci orgánu čeká.
30. Anamnéza nestabilního diabetu mellitu, o čemž svědčí hemoglobin A1c ≥ 9 % při screeningu.
31. Subjekty s těžkým ascitem a/nebo pleurálním výpotkem při screeningu a kontrole.
32. Subjekt měl obvazy jícnu během 3 měsíců před Check-inem nebo vyžadoval jinou léčbu gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před Check-inem.
33. Jedinci s anamnézou nebo současnou těžkou jaterní encefalopatií (stupeň 2 nebo vyšší) během 3 měsíců.

34. Anamnéza nebo současná diagnóza nekontrolovaného nebo významného srdečního onemocnění svědčící o významném riziku bezpečnosti pro účast ve studii, včetně některého z následujících:

    1. Nedávný infarkt myokardu (do 6 měsíců od Check-in).
    2. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association.
    3. Nestabilní angina pectoris (do 6 měsíců od Check-in).
    4. Klinicky významné (symptomatické) srdeční arytmie (např. setrvalá komorová tachykardie, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru).
    5. Nekontrolovaná hypertenze.
35. Subjekty s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater EKG nálezy považoval zkoušející nebo lékařský monitor za klinicky významné.

36. Subjekty s některým z následujících laboratorních výsledků při screeningu a kontrole:

    • Počet krevních destiček < 50 000/mm3
    • Hemoglobin <9 g/dl
37. Subjekty s biliární jaterní cirhózou nebo jinými příčinami poškození jater, které nesouvisí s parenchymální poruchou a/nebo onemocněním jater, včetně hepatocelulárního karcinomu.
38. Subjekty s anamnézou operace portakaválního zkratu, včetně transjugulárních intrahepatálních portosystémových zkratů.

39. Subjekty s jinými příčinami skóre CP mezi 5 a 9 (včetně), které nesouvisejí s poškozením jater.

    Zdraví jedinci s normální funkcí jater:

40. Používat nebo mít v úmyslu používat jakékoli léky/produkty na předpis jiné než hormonální substituční terapii (HRT) a perorální, implantabilní, transdermální, injekční nebo intrauterinní antikoncepci během 30 dnů před podáním dávky, pokud to zkoušející nepovažuje za přijatelné.
41. Používat nebo mít v úmyslu používat jakékoli léky/produkty bez předpisu včetně vitamínů, minerálů a fytoterapeutických/rostlinných/rostlinných přípravků do 7 dnů před Check-inem, pokud to zkoušející nepovažuje za přijatelné. Příležitostné použití paracetamolu/acetaminofenu (ne více než 2 g/den po dobu až 3 po sobě jdoucích dnů) nebo jiných léků bude schváleno sponzorem případ od případu.
42. Anamnéza zneužívání drog během 2 let před screeningem.
43. Anamnéza zneužívání alkoholu během 12 měsíců před screeningem nebo konzumace > 21 jednotek týdně u mužů a > 14 jednotek týdně u žen. Jedna jednotka alkoholu se rovná 360 ml piva, 45 ml likéru nebo 150 ml vína.
44. Užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 3 měsíců před Check-inem.
45. Pozitivní test kotininu v moči při Screeningu nebo Check-in.
46. Subjekt má clearance kreatininu < 80 ml/min, jak bylo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.
47. Používejte nebo zamýšlíte používat léky/produkty s pomalým uvolňováním, které jsou považovány za stále aktivní během 30 dnů před podáním IMP, pokud to zkoušející nepovažuje za přijatelné.
48. Subjekty, které byly pozitivně testovány při screeningu na protilátky proti hepatitidě C indikující akutní nebo chronickou infekci.
49. Významná anamnéza nebo klinická manifestace jakéhokoli jaterního onemocnění, jak bylo stanoveno laboratorními abnormalitami: aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza, alkalická fosfatáza nebo alfa-fetoprotein > 1 × horní hranice normy nebo jak to zkoušející považuje za klinicky významné.
50. Ventrikulární dysfunkce nebo anamnéza rizikových faktorů pro Torsades de Pointes (např. nevysvětlitelná synkopa, známý syndrom dlouhého QT intervalu, srdeční selhání a kardiomyopatie). Subjekty budou vyloučeny, pokud se v rodinné anamnéze vyskytuje syndrom dlouhého QT intervalu. QTcF nesmí být > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen nebo nálezy EKG, které zkoušející nebo lékařský monitor považují za klinicky významné.