Исследование однократной дозы для изучения ФК KW-6356 и его основного метаболита в плазме

Критерии включения:

Все предметы:

1. Лица, предоставившие добровольное письменное согласие на участие в исследовании.
2. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 и ≤ 75 лет на дату предоставления информированного согласия.
3. Субъекты с ИМТ в диапазоне от 18,0 до 40,0 кг/м2.
4. Женщины не будут беременны или кормят грудью, а женщины детородного возраста и мужчины согласятся использовать противозачаточные средства.

5. Способен понимать и готов подписать ICF и соблюдать ограничения обучения.

   Субъекты с печеночной недостаточностью:

6. Субъекты должны соответствовать критериям легкой или умеренной печеночной недостаточности на основе классификации ХП. Субъекты будут классифицированы при скрининге на основе оценки CP, и классификация будет повторена при регистрации. Если классификация функции печени у субъекта не одинакова в два момента времени, зачисление субъекта в группу категории печени будет основано на показателе CP при скрининге.
7. Субъекты имеют стабильную функцию печени с диагнозом хронического заболевания в течение > 6 месяцев, что определяется как отсутствие клинически значимых изменений в статусе заболевания в течение 60 дней до скринингового визита или 90 дней до введения препарата в День 1 (в зависимости от того, что дольше). как документально подтверждено недавней историей болезни субъекта.
8. Субъекты принимают стабильную(ые) дозу(ы) лекарства и/или схему(ы) лечения для лечения печеночной недостаточности в течение 30 дней, предшествующих приему первой дозы ИМФ. Лекарственные средства, известные как умеренные или сильные ингибиторы или индукторы фермента CYP3A4/5, не допускаются. Субъектам, которым требуются лекарства, которые являются ингибиторами или индукторами CYP3A4/5 от умеренного до сильного, можно прекратить прием этих препаратов в целях квалификации по крайней мере за 30 дней до дня приема дозы для этого исследования. Корректировки могут быть внесены, если они считаются безопасными с медицинской точки зрения, а также приемлемыми для Спонсора и Медицинского наблюдателя.

9. У субъектов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью могут быть медицинские данные, соответствующие их печеночной дисфункции, что определяется на основании истории болезни, физического осмотра, ЭКГ в 12 отведениях, измерений жизненно важных функций и клинических лабораторных оценок при скрининге и регистрации. Субъекты с аномальными результатами, которые исследователь считает клинически значимыми, будут иметь право на участие. Жизненно важные показатели находятся между следующими диапазонами и стабильны (измеряются в положении лежа на спине минимум через 5 минут пребывания на спине):

   1. Систолическое артериальное давление ≥ 90 и ≤ 160 мм рт. ст.
   2. Диастолическое артериальное давление ≥ 50 и ≤ 95 мм рт. ст.
   3. Частота пульса ≥ 45 и ≤ 100 ударов в минуту

   Здоровые субъекты с нормальной функцией печени:

10. Субъекты, у которых не было клинически значимых отклонений в результатах тестов функции печени (АСТ, АЛТ, гамма-глутамилтрансфераза [γ-GTP], щелочная фосфатаза, общий билирубин, альбумин [Alb] и PT) при скрининге и регистрации. При хорошем состоянии здоровья, определяемом отсутствием клинически значимых данных из анамнеза, физического осмотра, ЭКГ в 12 отведениях, измерений жизненно важных функций и клинических лабораторных исследований (врожденная негемолитическая гипербилирубинемия [например, подозрение на синдром Жильбера на основании общего и прямого билирубина] не является приемлемо) при досмотре и регистрации по оценке следователя. Жизненно важные показатели находятся между следующими диапазонами и стабильны (измеряются в положении лежа на спине минимум через 5 минут пребывания на спине):

    1. Систолическое артериальное давление ≥ 95 и ≤ 150 мм рт. ст. мм рт. ст.
    2. Диастолическое артериальное давление ≥ 50 и ≤ 90 мм рт. ст.
    3. Частота пульса ≥ 45 и ≤ 100 ударов в минуту

Критерий исключения:

Все предметы:

1. Значительный анамнез или клинические проявления любого метаболического, аллергического, дерматологического, почечного, гематологического, легочного, сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного, неврологического, респираторного, эндокринного или клинически значимого психического расстройства, по определению исследователя. В анамнезе значительная гиперчувствительность, непереносимость или аллергия на любое лекарственное средство, пищу или другое вещество, если это не одобрено исследователем.
2. Операции на желудке или кишечнике или резекция в анамнезе, которые потенциально могут изменить всасывание и/или выведение пероральных препаратов (допускаются неосложненная аппендэктомия, герниопластика и холецистэктомия).
3. Использование любых рецептов или веществ, которые, как известно, являются умеренными или сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4/5, в течение 30 дней до приема дозы и во время исследования.
4. Использовать или намереваться использовать любые лекарства/продукты, которые, как известно, изменяют процессы всасывания, метаболизма или выведения лекарств, включая зверобой, в течение 30 дней до приема, если только исследователь не сочтет это приемлемым.
5. Употребление продуктов и напитков, содержащих семена мака, грейпфруты или севильские апельсины, за 7 дней до приема дозы и до окончания исследования.
6. Употребление кофеинсодержащих продуктов и напитков за 48 часов до регистрации заезда.
7. Плохой периферический венозный доступ.
8. Занимался интенсивными физическими упражнениями в течение 7 дней после регистрации.
9. Употребление алкоголя запрещено за 72 часа до приема дозы и во время исследования.
10. Субъекты, которым вводили дозу в другом клиническом исследовании или эквивалентном исследовании лекарственного средства или медицинского устройства в течение 30 дней или 5-кратного периода полувыведения ИЛП (в зависимости от того, что дольше) до введения ИЛП в текущем исследовании.
11. Субъекты, получившие препараты крови в течение 2 месяцев до регистрации.
12. Субъекты, сдавшие кровь (> 200 мл) за 3 месяца до скрининга, сдавшие плазму за 2 недели до скрининга или сдавшие тромбоциты за 6 недель до скрининга.
13. Субъекты с положительным результатом теста на вирус приобретенного иммунодефицита человека, включая положительные результаты серологического анализа на поверхностный антиген гепатита В и/или вирус иммунодефицита человека 1/2. Субъекты, чьи результаты совместимы с предшествующей иммунизацией против гепатита В или естественным иммунитетом, и у которых положительный результат теста на изолированное коровое антитело против гепатита В с отрицательной вирусной нагрузкой, могут быть включены по усмотрению исследователя.
14. Субъекты, у которых при скрининге и регистрации положительный результат теста на наркотики, вызывающие злоупотребление, за исключением прописанных опиоидов и тетрагидроканнабинолов (ТГК, марихуана) для обезболивания (требуется проверка исследователя).
15. Субъекты с положительным результатом проверки мочи на наркотики, вызывающие злоупотребление, при скрининге и регистрации (опиаты, амфетамины, метамфетамины, каннабиноиды, бензодиазепины, кокаин, барбитураты или метадон) или положительным тестом на алкоголь (только при регистрации). Кроме того, субъекты с положительным результатом теста на бензодиазепины могут быть допущены к приему, если они назначены под наблюдением врача и проверены/проверены исследователем.
16. Субъекты с суицидальными мыслями или положительным баллом по базовой шкале оценки тяжести самоубийств Колумбии (C-SSRS).
17. Субъекты, у которых в настоящее время или в анамнезе наблюдалась значительная гиперчувствительность, непереносимость или аллергия на любое лекарственное соединение, пищу или другое вещество, если это не одобрено исследователем.
18. Субъекты, заразившиеся инфекционным заболеванием, требующим госпитализации в течение 8 недель до скрининга.
19. Субъекты, ранее получившие KW-6356.
20. Любые другие субъекты, которые, по мнению главного исследователя, не подходят для участия в этом исследовании.

21. Субъекты с любым текущим заболеванием, требующим лечения, что затрудняет участие в исследовании, по решению главного исследователя. В частности, исключаются субъекты с сердечно-сосудистыми, клинически значимыми психическими или желудочно-кишечными расстройствами.

    Субъекты с печеночной недостаточностью:

22. Субъект выкуривает более 10 сигарет (т.е. 1/2 пачки) в день или эквивалент (например, электронную сигарету, трубку, сигару, жевательный табак, никотиновый пластырь, никотиновую жевательную резинку) и не может воздержаться от употребления табачных изделий. в течение 2 часов до и 4 часов после введения дозы.
23. У субъекта уровень альфа-фетопротеина > 50 нг/мл.
24. История парацентеза в течение 3 месяцев до регистрации. Субъекту потребовалось новое лекарство от печеночной энцефалопатии или увеличение дозы текущего лекарства от печеночной энцефалопатии в течение 3 месяцев до регистрации.
25. Субъект использовал лекарства, отпускаемые по рецепту, в течение 14 дней после введения ИЛП, за исключением установленной терапии заболеваний печени и лечения расстройств, которые были стабильными в течение как минимум 30 дней до введения ИЛП, по одобрению исследователя и после консультации со спонсором. Медицинский монитор.
26. История злоупотребления наркотиками в течение 1 года до скрининга.
27. Злоупотребление алкоголем в течение 3 месяцев до скрининга или употребление > 21 единицы в неделю для мужчин и > 14 единиц в неделю для женщин. Одна единица алкоголя равна 12 унциям (360 мл) пива, 1½ унции (45 мл) ликера или 5 унций (150 мл) вина.
28. У субъекта имеются признаки гепаторенального синдрома или клиренса креатинина <60 мл/мин, рассчитанного с использованием уравнения Кокрофта-Голта.
29. Субъекту в настоящее время пересажен функционирующий орган или он ожидает трансплантации органа.
30. В анамнезе нестабильный сахарный диабет, о чем свидетельствует уровень гемоглобина A1c ≥ 9% при скрининге.
31. Субъекты с тяжелым асцитом и/или плевральным выпотом при скрининге и регистрации.
32. Субъекту было перенесено бандажирование пищевода в течение 3 месяцев до регистрации или требовалось какое-либо другое лечение желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до регистрации.
33. Субъекты с тяжелой печеночной энцефалопатией в анамнезе или в настоящее время (степень 2 или выше) в течение 3 месяцев.

34. В анамнезе или текущий диагноз неконтролируемого или значительного сердечного заболевания, указывающего на значительный риск безопасности для участия в исследовании, включая любое из следующего:

    1. Недавний инфаркт миокарда (в течение 6 месяцев после регистрации).
    2. Застойная сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    3. Нестабильная стенокардия (в течение 6 месяцев с момента поступления).
    4. Клинически значимые (симптоматические) нарушения сердечного ритма (например, устойчивая желудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени без кардиостимулятора).
    5. Неконтролируемая гипертония.
35. Субъекты с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Результаты ЭКГ считаются клинически значимыми исследователем или медицинским наблюдателем.

36. Субъекты с любым из следующих результатов лабораторных исследований при скрининге и регистрации:

    • Количество тромбоцитов < 50 000/мм3
    • Гемоглобин <9 г/дл
37. Субъекты с билиарным циррозом печени или другими причинами нарушения функции печени, не связанными с паренхиматозными нарушениями и/или заболеваниями печени, включая гепатоцеллюлярную карциному.
38. Субъекты, перенесшие в анамнезе портокавальное шунтирование, включая трансъюгулярные внутрипеченочные портосистемные шунты.

39. Субъекты с другими причинами ХП имеют оценку от 5 до 9 (включительно), не связанные с печеночной недостаточностью.

    Здоровые субъекты с нормальной функцией печени:

40. Использовать или намереваться использовать любые рецептурные лекарства/продукты, кроме заместительной гормональной терапии (ЗГТ), а также пероральных, имплантируемых, чрескожных, инъекционных или внутриматочных контрацептивов, в течение 30 дней до приема дозы, если только исследователь не сочтет это приемлемым.
41. Использовать или намереваться использовать любые лекарства/продукты, отпускаемые без рецепта, включая витамины, минералы и фитотерапевтические препараты/препараты растительного происхождения, в течение 7 дней до регистрации, если Исследователь не сочтет это приемлемым. Периодическое использование парацетамола/ацетаминофена (не более 2 г/день в течение до 3 дней подряд) или других лекарств будет одобрено Спонсором в каждом конкретном случае.
42. История злоупотребления наркотиками в течение 2 лет до скрининга.
43. Злоупотребление алкоголем в течение 12 месяцев до скрининга или употребление > 21 единицы в неделю для мужчин и > 14 единиц в неделю для женщин. Одна единица алкоголя равна 12 унциям (360 мл) пива, 1½ унции (45 мл) ликера или 5 унций (150 мл) вина.
44. Употребление табачных или никотинсодержащих изделий в течение 3 месяцев до заезда.
45. Положительный тест на котинин в моче при скрининге или регистрации.
46. У субъекта клиренс креатинина <80 мл/мин, рассчитанный с использованием уравнения Кокрофта-Голта.
47. Использовать или намереваться использовать лекарства/продукты с медленным высвобождением, которые считаются все еще активными в течение 30 дней до введения ИЛП, если только исследователь не сочтет это приемлемым.
48. Субъекты с положительным результатом при скрининге на антитела к гепатиту С, указывающие на острую или хроническую инфекцию.
49. Значительный анамнез или клинические проявления любого заболевания печени, определяемые лабораторными отклонениями: аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза или альфа-фетопротеин > 1 × верхний предел нормы или которые исследователем считаются клинически значимыми.
50. Дисфункция желудочков или факторы риска развития Torsades de Pointes в анамнезе (например, необъяснимые обмороки, известный синдром удлиненного интервала QT, сердечная недостаточность и кардиомиопатия). Субъекты будут исключены, если в семейном анамнезе имеется синдром удлиненного интервала QT. QTcF не должен составлять > 450 мс для субъектов мужского пола или > 470 мс для субъектов женского пола, или результаты ЭКГ не должны быть признаны клинически значимыми исследователем или медицинским наблюдателем.