Kerta-annostutkimus KW-6356:n plasman PK:n ja sen tärkeimmän metaboliitin tutkimiseksi

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki aiheet:

1. Henkilöt, jotka antavat vapaaehtoisen kirjallisen suostumuksen osallistuakseen tutkimukseen.
2. Miehet ja naiset, joiden ikä on ≥ 18 ja ≤ 75 vuotta tietoisen suostumuksen antamispäivänä.
3. Koehenkilöt, joiden BMI on 18,0–40,0 kg/m2.
4. Naiset eivät ole raskaana tai imettävät, ja hedelmällisessä iässä olevat naiset ja miehet suostuvat käyttämään ehkäisyä.

5. Pystyy ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan ICF-sopimuksen ja noudattamaan opiskelurajoituksia.

   Kohteet, joilla on maksan vajaatoiminta:

6. Tutkittavien on täytettävä CP-luokitukseen perustuvat lievän tai keskivaikean maksan vajaatoiminnan kriteerit. Koehenkilöt luokitellaan seulonnassa CP-pisteiden perusteella ja luokitus toistetaan lähtöselvityksessä. Jos tutkittavan maksan toiminnan luokitus ei ole sama kahdella aikapisteellä, koehenkilön ilmoittautuminen maksaluokkaryhmään perustuu seulonnan CP-pisteisiin.
7. Koehenkilöillä on vakaa maksan toiminta, ja kroonisen sairauden diagnoosi on yli 6 kuukautta, mikä määritellään siten, että sairauden tilassa ei ole tapahtunut kliinisesti merkittävää muutosta 60 päivän aikana ennen seulontakäyntiä tai 90 päivää ennen lääkkeen antamista päivänä 1 (sen mukaan kumpi on pidempi), kuten potilaan viimeaikainen sairaushistoria dokumentoi.
8. Koehenkilöillä on vakaa lääkeannos (-annokset) ja/tai hoito-ohjelma (-ohjelmat) maksan vajaatoiminnan hoitamiseksi 30 päivän aikana ennen ensimmäistä IMP-annosta. Lääkkeet, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​tai voimakkaita CYP3A4/5-entsyymin estäjiä tai indusoijia, eivät ole sallittuja. Koehenkilöt, jotka tarvitsevat lääkkeitä, jotka ovat kohtalaisia ​​tai voimakkaita CYP3A4/5:n estäjiä tai indusoijia, voivat saada näiden lääkkeiden käytön keskeyttämään kelpoisuuden saavuttamiseksi vähintään 30 päivää ennen tämän tutkimuksen annostelupäivää. Oikaisuja voidaan tehdä, jos ne katsotaan lääketieteellisesti turvalliseksi ja myös sponsorin ja lääketieteellisen monitorin hyväksyttäviksi.

9. Potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, voi olla heidän maksan vajaatoimintansa mukaisia ​​lääketieteellisiä löydöksiä, jotka määritetään sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, 12-kytkentäisen EKG:n, elintoimintojen mittausten ja kliinisen laboratorioarvioinnin perusteella seulonnan ja sisäänkirjautumisen yhteydessä. Poikkeavat löydökset, joita tutkija ei pidä kliinisesti merkittävinä, ovat kelvollisia. Elintoiminnot seuraavien vaihteluvälien välillä ja vakaat (mitattu makuuasennossa vähintään 5 minuutin makuuasennossa):

   1. Systolinen verenpaine ≥ 90 ja ≤ 160 mmHg
   2. Diastolinen verenpaine ≥ 50 ja ≤ 95 mmHg
   3. Pulssitaajuus ≥ 45 ja ≤ 100 bpm

   Terveet kohteet, joilla on normaali maksan toiminta:

10. Koehenkilöt, joilla ei ole kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia maksan toimintakokeiden tuloksissa (AST, ALT, gamma-glutamyylitransferaasi [γ-GTP], alkalinen fosfataasi, kokonaisbilirubiini, albumiini [Alb] ja PT) seulonnassa ja sisäänkirjautumisen yhteydessä. Hyvässä kunnossa, joka määritetään ilman kliinisesti merkittäviä löydöksiä sairaushistoriasta, fyysistä tutkimusta, 12-kytkentäistä EKG:tä, elintoimintojen mittauksia ja kliinisiä laboratoriotutkimuksia (synnynnäinen ei-hemolyyttinen hyperbilirubinemia [esim. Gilbertin oireyhtymän epäily perustuu kokonaisbilirubiiniin ja suoraan bilirubiiniin]). hyväksyttävä) seulonnassa ja lähtöselvityksessä tutkijan arvioiden mukaan. Elintoiminnot seuraavien vaihteluvälien välillä ja vakaat (mitattu makuuasennossa vähintään 5 minuutin makuuasennossa):

    1. Systolinen verenpaine ≥ 95 ja ≤ 150 mmHg mmHg
    2. Diastolinen verenpaine ≥ 50 ja ≤ 90 mmHg
    3. Pulssitaajuus ≥ 45 ja ≤ 100 bpm

Poissulkemiskriteerit:

Kaikki aiheet:

1. Minkä tahansa metabolisen, allergisen, dermatologisen, munuais-, hematologisen, keuhko-, sydän- ja verisuoni-, maha-suolikanavan, neurologisen, hengityselinten, endokriinisen tai kliinisesti merkittävän psykiatrisen häiriön merkittävä historia tai kliininen ilmentymä tutkijan määrittämänä. Aiempi merkittävä yliherkkyys, intoleranssi tai allergia jollekin lääkeyhdisteelle, ruoalle tai muulle aineelle, ellei tutkija ole hyväksynyt sitä.
2. Aiempi maha- tai suolistoleikkaus tai resektio, joka mahdollisesti muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä ja/tai erittymistä (komplisoitumaton umpilisäkkeen, tyrän korjaus ja kolekystektomia ovat sallittuja).
3. Kaikkien reseptien tai aineiden, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A4/5:n indusoijia tai estäjiä, käyttö 30 päivän aikana ennen annostelua ja tutkimuksen aikana.
4. Käytä tai aiot käyttää lääkkeitä/tuotteita, joiden tiedetään muuttavan lääkkeen imeytymistä, aineenvaihduntaa tai eliminaatioprosesseja, mukaan lukien mäkikuisma, 30 päivän kuluessa ennen annostelua, ellei tutkija pidä sitä hyväksyttävänä.
5. Unikonsiemeniä, greippiä tai Sevillan appelsiineja sisältävien ruokien ja juomien nauttiminen 7 vuorokautta ennen annostelua tutkimuksen loppuun asti.
6. Kofeiinia sisältävien ruokien ja juomien nauttiminen 48 tuntia ennen sisäänkirjautumista.
7. Huono perifeerinen laskimopääsy.
8. Harrastanut raskasta harjoittelua 7 päivän sisällä sisäänkirjautumisesta.
9. Alkoholin käyttö on kielletty 72 tuntia ennen annosta ja tutkimuksen aikana.
10. Koehenkilöt, joille annettiin toisessa kliinisessä tutkimuksessa tai vastaavassa lääkettä tai lääkinnällistä laitetta koskevassa tutkimuksessa 30 päivän sisällä tai 5 kertaa IMP:n puoliintumisaika (kumpi on pidempi) ennen IMP:n antamista tässä tutkimuksessa.
11. Koehenkilöt, jotka ovat vastaanottaneet verivalmisteita 2 kuukauden sisällä ennen lähtöselvitystä.
12. Potilaat, joille on luovutettu verta (> 200 ml) 3 kuukautta ennen seulontaa, plasman luovutus 2 viikkoa ennen seulontaa tai verihiutaleiden luovutus 6 viikkoa ennen seulontaa.
13. Koehenkilöt, joiden hankinnainen immuunikatovirus on positiivinen, mukaan lukien positiiviset serologiset testitulokset hepatiitti B -pinta-antigeenille ja/tai ihmisen immuunikatovirukselle 1/2. Tutkijan harkinnan mukaan tutkimushenkilöt, joiden tulokset ovat yhteensopivia aiemman hepatiitti B:n tai luonnollisen immuniteetin varalta tehdyn immunisoinnin kanssa ja joiden eristetyt hepatiitti B -ydinvasta-aineet ovat positiivisia, viruskuorma on negatiivinen, voidaan ottaa mukaan.
14. Koehenkilöt, joiden huumeiden väärinkäyttötesti on positiivinen seulonnassa ja lähtöselvityksessä, lukuun ottamatta kivun hoitoon määrättyjä opioideja ja tetrahydrokannabinoleja (THC, marihuana) (tutkijan vahvistus vaaditaan).
15. Koehenkilöt, joilla on positiivinen virtsan huumeseulonta huumeiden väärinkäytön varalta seulonnan ja sisäänkirjautumisen yhteydessä (opiaatit, amfetamiinit, metamfetamiinit, kannabinoidit, bentsodiatsepiinit, kokaiini, barbituraatit tai metadoni) tai positiivinen alkoholitesti (vain lähtöselvityksessä). Lisäksi koehenkilöt, joiden testi on positiivinen bentsodiatsepiinien suhteen, voidaan sallia, jos ne määrätään lääkärin valvonnassa ja tutkijan tarkastama/todentama.
16. Koehenkilöt, joilla on itsemurha-ajatuksia tai positiivinen pistemäärä Columbia-Suicide Severity Rating Scale -asteikolla (C-SSRS).
17. Koehenkilöt, joilla on tällä hetkellä tai aiemmin ollut merkittävää yliherkkyyttä, intoleranssia tai allergiaa jollekin lääkeyhdisteelle, elintarvikkeelle tai muulle aineelle, ellei tutkija ole hyväksynyt sitä.
18. Koehenkilöt, jotka sairastuivat sairaalahoitoa vaativaan tartuntatautiin 8 viikon sisällä ennen seulontaa.
19. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet KW-6356:n.
20. Kaikki muut koehenkilöt, jotka päätutkija on määrittänyt sopimattomiksi osallistumaan tähän tutkimukseen.

21. Koehenkilöt, joilla on mikä tahansa hoitoa vaativa sairaus, mikä vaikeuttaa tutkimukseen osallistumista, päätutkijan määrittelemällä tavalla. Tarkemmin sanottuna kohteet, joilla on kardiovaskulaarisia, kliinisesti merkittäviä psykiatrisia tai maha-suolikanavan häiriöitä, suljetaan pois.

    Kohteet, joilla on maksan vajaatoiminta:

22. Tutkittava polttaa yli 10 savuketta (eli 1/2 askin) päivässä tai vastaavaa (esim. sähkösavuke, piippu, sikari, purutupakka, nikotiinilaastari, nikotiinipurukumi) eikä pysty pidättymään tupakkatuotteiden käytöstä 2 tunnin sisällä ennen annoksen antamista ja 4 tunnin kuluessa annoksen antamisesta.
23. Koehenkilön alfafetoproteiinitaso > 50 ng/ml.
24. Paracenteesihistoria 3 kuukauden sisällä ennen sisäänkirjautumista. Tutkittava on vaatinut uutta lääkettä hepaattiseen enkefalopatiaan tai nykyisen hepaattisen enkefalopatian lääkkeen annosta korotettua 3 kuukauden sisällä ennen lähtöä.
25. Tutkittava on käyttänyt reseptilääkkeitä 14 päivän kuluessa IMP:n antamisesta, lukuun ottamatta maksasairauksien vakiintunutta hoitoa ja sellaisten sairauksien hoitoa, jotka ovat olleet vakaina vähintään 30 päivää ennen IMP:n antamista, tutkijan hyväksymällä ja sponsorin kanssa neuvotellen. Lääketieteellinen näyttö.
26. Huumeiden väärinkäytön historia 1 vuoden sisällä ennen seulontaa.
27. Alkoholin väärinkäyttö 3 kuukauden aikana ennen seulontaa tai kuluttaa > 21 yksikköä viikossa miehillä ja > 14 yksikköä viikossa naisilla. Yksi yksikkö alkoholia vastaa 12 unssia (360 ml) olutta, 1½ unssia (45 ml) viinaa tai 5 unssia (150 ml) viiniä.
28. Koehenkilöllä on näyttöä hepatorenaalisesta oireyhtymästä tai kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä laskettuna.
29. Tutkittavalla on parhaillaan toimiva elinsiirto tai hän odottaa elinsiirtoa.
30. Aiemmin epästabiili diabetes mellitus, jonka hemoglobiini A1c on ≥ 9 % seulonnassa.
31. Potilaat, joilla on vaikea askites ja/tai keuhkopussin effuusio seulonnan ja sisäänkirjautumisen yhteydessä.
32. Koehenkilöllä on ollut ruokatorven sidos 3 kuukauden sisällä ennen sisäänkirjautumista tai hän on tarvinnut muuta hoitoa maha-suolikanavan verenvuotoon 6 kuukauden sisällä ennen sisäänkirjautumista.
33. Potilaat, joilla on ollut tai on tällä hetkellä vaikea hepaattinen enkefalopatia (aste 2 tai korkeampi) kolmen kuukauden sisällä.

34. Hallitsemattoman tai merkittävän sydänsairauden historia tai nykyinen diagnoosi, joka viittaa merkittävään turvallisuusriskiin tutkimukseen osallistumiselle, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Äskettäinen sydäninfarkti (6 kuukauden sisällä sisäänkirjautumisesta).
    2. New York Heart Associationin luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
    3. Epästabiili angina pectoris (6 kuukauden sisällä sisäänkirjautumisesta).
    4. Kliinisesti merkittävät (oireiset) sydämen rytmihäiriöt (esim. pitkäkestoinen kammiotakykardia, toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos ilman sydämentahdistinta).
    5. Hallitsematon verenpainetauti.
35. Koehenkilöt, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta EKG-löydökset, jotka tutkija tai lääketieteellinen monitori pitää kliinisesti merkittävinä.

36. Koehenkilöt, joilla on jokin seuraavista laboratoriotuloksista seulonnan ja sisäänkirjautumisen yhteydessä:

    • Verihiutalemäärä < 50 000/mm3
    • Hemoglobiini <9 g/dl
37. Potilaat, joilla on sappimaksakirroosi tai muut maksan vajaatoiminnan syyt, jotka eivät liity parenkymaaliseen häiriöön ja/tai maksasairauteen, mukaan lukien hepatosellulaarinen syöpä.
38. Potilaat, joilla on ollut portacaval-shunttileikkauksia, mukaan lukien transjugulaariset intrahepaattiset portosysteemiset shuntit.

39. Koehenkilöt, joilla on muita syitä CP-pisteisiin 5–9 (mukaan lukien), jotka eivät liity maksan vajaatoimintaan.

    Terveet kohteet, joilla on normaali maksan toiminta:

40. Käytä tai aiot käyttää muita reseptilääkkeitä/tuotteita kuin hormonikorvaushoitoa (HRT) ja suun kautta otettavia, implantoitavia, transdermaalisia, injektoivia tai kohdunsisäisiä ehkäisyvalmisteita 30 päivän kuluessa ennen annostelua, ellei tutkija pidä sitä hyväksyttävänä.
41. Käytä tai aiot käyttää mitä tahansa reseptivapaata lääkkeitä/tuotteita, mukaan lukien vitamiinit, kivennäisaineet ja fytoterapeuttiset/yrtti-/kasviperäiset valmisteet, 7 päivän sisällä ennen sisäänkirjautumista, ellei tutkija pidä sitä hyväksyttävänä. Sponsor hyväksyy tapauskohtaisesti parasetamolin/asetaminofeenin (enintään 2 g/vrk enintään 3 peräkkäisenä päivänä) tai muiden lääkkeiden satunnaisen käytön.
42. Huumeiden väärinkäytön historia 2 vuoden sisällä ennen seulontaa.
43. Alkoholin väärinkäyttö 12 kuukauden aikana ennen seulontaa tai kuluttaa > 21 yksikköä viikossa miehillä ja > 14 yksikköä viikossa naisilla. Yksi yksikkö alkoholia vastaa 12 unssia (360 ml) olutta, 1½ unssia (45 ml) viinaa tai 5 unssia (150 ml) viiniä.
44. Tupakkaa tai nikotiinia sisältävien tuotteiden käyttö 3 kuukauden sisällä ennen lähtöselvitystä.
45. Positiivinen virtsan kotiniinitesti seulonnassa tai lähtöselvityksessä.
46. Koehenkilön kreatiniinipuhdistuma on < 80 ml/minuutti Cockcroft-Gault-yhtälön avulla laskettuna.
47. Käytä tai aiot käyttää hitaasti vapautuvia lääkkeitä/tuotteita, joiden katsotaan olevan aktiivisia 30 päivän sisällä ennen IMP:n antamista, ellei tutkija pidä sitä hyväksyttävänä.
48. Koehenkilöt, joiden testi oli positiivinen akuuttiin tai krooniseen infektioon viittaavan hepatiitti C -vasta-aineen seulonnassa.
49. Minkä tahansa maksasairauden merkittävä historia tai kliininen ilmentymä laboratoriopoikkeavuuksien perusteella määritettynä: aspartaattiaminotransferaasi, alaniiniaminotransferaasi, alkalinen fosfataasi tai alfafetoproteiini > 1 × normaalin yläraja tai tutkijan kliinisesti merkitsevänä pitämä.
50. Kammion toimintahäiriö tai aiemmin esiintynyt Torsades de Pointesin riskitekijöitä (esim. selittämätön pyörtyminen, tunnettu pitkä QT-oireyhtymä, sydämen vajaatoiminta ja kardiomyopatia). Koehenkilöt suljetaan pois, jos heidän suvussa on pitkä QT-oireyhtymä. QTcF ei saa olla > 450 ms miehillä tai > 470 ms naishenkilöillä tai EKG-löydökset, joita tutkija tai lääketieteellinen monitori pitää kliinisesti merkittävinä.