Onderzoek met een enkele dosis om de plasma-PK van KW-6356 en zijn belangrijkste metaboliet te onderzoeken

Inclusiecriteria:

Alle onderwerpen:

1. Individuen die vrijwillig schriftelijke toestemming geven voor deelname aan het onderzoek.
2. Mannen en vrouwen die op de datum van geïnformeerde toestemming ≥ 18 en ≤ 75 jaar oud zijn.
3. Onderwerpen met een BMI in het bereik van 18,0 tot 40,0 kg/m2.
4. Vrouwtjes zullen niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen zullen ermee instemmen anticonceptie te gebruiken.

5. In staat om een ​​ICF te begrijpen en bereid deze te ondertekenen en zich aan de studiebeperkingen te houden.

   Onderwerpen met een leverfunctiestoornis:

6. Proefpersonen moeten voldoen aan de criteria voor milde of matige leverinsufficiëntie op basis van de CP-classificatie. Onderwerpen worden tijdens de screening geclassificeerd op basis van de CP-score en de classificatie wordt herhaald bij het inchecken. Als de leverfunctieclassificatie voor de proefpersoon op de twee tijdstippen niet hetzelfde is, zal de inschrijving van de proefpersoon in een levercategoriegroep gebaseerd zijn op de CP-score bij screening.
7. Proefpersonen hebben een stabiele leverfunctie met een diagnose van chronische ziekte van > 6 maanden, gedefinieerd als geen klinisch significante verandering in de ziektestatus binnen de 60 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek of 90 dagen voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel op dag 1 (welke van de twee langer is). zoals gedocumenteerd door de recente medische geschiedenis van de patiënt.
8. De proefpersonen volgen een stabiele medicatiedosis(en) en/of behandelingsregime(s) voor de behandeling van leverinsufficiëntie gedurende de 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IMP. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige tot krachtige remmers of inductoren van het CYP3A4/5-enzym zijn, zijn niet toegestaan. Bij proefpersonen die medicijnen nodig hebben die matige tot krachtige remmers of inductoren van CYP3A4/5 zijn, kan het zijn dat deze medicijnen ten minste 30 dagen vóór de dag van toediening voor dit onderzoek worden stopgezet om in aanmerking te komen. Aanpassingen kunnen worden aangebracht als dit medisch veilig wordt geacht en ook aanvaardbaar is voor de Sponsor en de Medische Monitor.

9. Bij proefpersonen met een lichte of matige leverfunctiestoornis kunnen medische bevindingen optreden die consistent zijn met hun leverfunctiestoornis, zoals vastgesteld op basis van de medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG, metingen van de vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties bij screening en check-in. Proefpersonen met abnormale bevindingen die door de onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd, komen in aanmerking. Vitale functies tussen de volgende bereiken en stabiel (gemeten in rugligging na minimaal 5 minuten rugligging):

   1. Systolische bloeddruk ≥ 90 en ≤ 160 mmHg
   2. Diastolische bloeddruk ≥ 50 en ≤ 95 mmHg
   3. Polsslag ≥ 45 en ≤ 100 bpm

   Gezonde proefpersonen met normale leverfunctie:

10. Proefpersonen zonder klinisch significante afwijkingen in de leverfunctietestresultaten (AST, ALT, gamma-glutamyltransferase [γ-GTP], alkalische fosfatase, totaal bilirubine, albumine [Alb] en PT) bij screening en check-in. In goede gezondheid, vastgesteld op basis van geen klinisch significante bevindingen uit de medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG, metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties (congenitale niet-hemolytische hyperbilirubinemie [bijv. vermoeden van het syndroom van Gilbert op basis van totaal en direct bilirubine] is niet toegestaan). aanvaardbaar) bij de screening en het inchecken, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Vitale functies tussen de volgende bereiken en stabiel (gemeten in rugligging na minimaal 5 minuten rugligging):

    1. Systolische bloeddruk ≥ 95 en ≤ 150 mmHg mmHg
    2. Diastolische bloeddruk ≥ 50 en ≤ 90 mmHg
    3. Polsslag ≥ 45 en ≤ 100 bpm

Uitsluitingscriteria:

Alle onderwerpen:

1. Een significante voorgeschiedenis of klinische manifestatie van een metabolische, allergische, dermatologische, renale, hematologische, pulmonale, cardiovasculaire, gastro-intestinale, neurologische, respiratoire, endocriene of klinisch significante psychiatrische stoornis, zoals vastgesteld door de onderzoeker. Voorgeschiedenis van aanzienlijke overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor een geneesmiddel, voedsel of andere stof, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker.
2. Voorgeschiedenis van maag- of darmchirurgie of -resectie die mogelijk de absorptie en/of uitscheiding van oraal toegediende geneesmiddelen zou kunnen veranderen (ongecompliceerde appendectomie, herniareparatie en cholecystectomie zijn toegestaan).
3. Gebruik van recepten of stoffen waarvan bekend is dat ze matige tot sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5 zijn binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering en tijdens het onderzoek.
4. Gebruik of ben van plan medicijnen/producten te gebruiken waarvan bekend is dat ze de absorptie, het metabolisme of de eliminatieprocessen van geneesmiddelen beïnvloeden, inclusief sint-janskruid, binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering, tenzij dit door de onderzoeker aanvaardbaar wordt geacht.
5. Consumptie van voedingsmiddelen en dranken die maanzaad, grapefruit of sinaasappels bevatten, vanaf 7 dagen vóór de toediening tot het einde van het onderzoek.
6. Consumptie van cafeïnehoudende voedingsmiddelen en dranken vanaf 48 uur vóór het inchecken.
7. Slechte perifere veneuze toegang.
8. Binnen 7 dagen na het inchecken zware lichamelijke inspanning verricht.
9. Alcoholgebruik is verboden vanaf 72 uur vóór de toediening en tijdens het onderzoek.
10. Proefpersonen aan wie in een ander klinisch onderzoek, of een gelijkwaardig onderzoek, een geneesmiddel of medisch hulpmiddel werd toegediend binnen 30 dagen, of vijf keer de halfwaardetijd van het IMP (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de toediening van IMP in het huidige onderzoek.
11. Proefpersonen met ontvangst van bloedproducten binnen 2 maanden voorafgaand aan de check-in.
12. Proefpersonen met bloeddonatie (> 200 ml) vanaf 3 maanden voorafgaand aan de screening, donatie van plasma vanaf 2 weken voorafgaand aan de screening, of donatie van bloedplaatjes vanaf 6 weken voorafgaand aan de screening.
13. Proefpersonen die positief testen op verworven humaan immunodeficiëntievirus, inclusief positieve serologische testresultaten voor hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of humaan immunodeficiëntievirus 1/2. Proefpersonen waarvan de resultaten verenigbaar zijn met eerdere immunisatie voor hepatitis B of natuurlijke immuniteit, en die positief testten op geïsoleerd hepatitis B-kernantilichaam met een negatieve virale lading, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
14. Proefpersonen die bij screening en check-in positief testen op drugsmisbruik, met uitzondering van voorgeschreven opioïden en tetrahydrocannabinolen (THC, marihuana) voor pijnbestrijding (verificatie door onderzoeker vereist).
15. Proefpersonen met een positieve urine-drugsscreening op drugsmisbruik bij screening en check-in (opiaten, amfetaminen, methamfetaminen, cannabinoïden, benzodiazepinen, cocaïne, barbituraten of methadon) of een positieve alcoholtest (alleen bij check-in). Bovendien kunnen proefpersonen die positief testen op benzodiazepinen worden toegelaten, indien voorgeschreven onder de zorg van een arts en beoordeeld/geverifieerd door de onderzoeker.
16. Onderwerpen met zelfmoordgedachten of een positieve score op de Baseline Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
17. Proefpersonen met een huidige of een voorgeschiedenis van aanzienlijke overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor een geneesmiddel, voedsel of andere stof, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker.
18. Proefpersonen die binnen 8 weken voorafgaand aan de screening een infectieziekte hebben opgelopen waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was.
19. Proefpersonen die eerder KW-6356 hebben gekregen.
20. Eventuele andere proefpersonen waarvan de hoofdonderzoeker heeft vastgesteld dat ze niet geschikt zijn voor deelname aan dit onderzoek.

21. Proefpersonen met een huidige ziekte die behandeling vereist waardoor deelname aan het onderzoek moeilijk wordt, zoals bepaald door de hoofdonderzoeker. In het bijzonder zijn personen met cardiovasculaire, klinisch significante psychiatrische of gastro-intestinale stoornissen uitgesloten.

    Onderwerpen met een leverfunctiestoornis:

22. Proefpersoon rookt meer dan 10 sigaretten (dat wil zeggen een half pakje) per dag of een equivalent daarvan (bijv. e-vaporsigaret, pijp, sigaar, pruimtabak, nicotinepleister, nicotinekauwgom) en kan zich niet onthouden van het gebruik van tabaksproducten binnen 2 uur vóór en 4 uur na toediening van de dosis.
23. De proefpersoon heeft een alfa-foetoproteïneniveau > 50 ng/ml.
24. Geschiedenis van paracentese binnen 3 maanden voorafgaand aan het inchecken. De proefpersoon heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan het inchecken nieuwe medicatie nodig voor hepatische encefalopathie of een verhoging van de dosis van de huidige medicatie voor hepatische encefalopathie.
25. De proefpersoon heeft binnen 14 dagen na toediening van IMP geneesmiddelen op recept gebruikt, met uitzondering van de bestaande therapie voor leverziekten en de behandeling van aandoeningen die gedurende ten minste 30 dagen vóór toediening van IMP stabiel zijn geweest, zoals goedgekeurd door de onderzoeker en in overleg met de sponsor. Medische monitor.
26. Geschiedenis van drugsmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
27. Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening of gebruikt > 21 eenheden per week voor mannen en > 14 eenheden per week voor vrouwen. Eén eenheid alcohol is gelijk aan 360 ml bier, 45 ml sterke drank of 150 ml wijn.
28. De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een hepatorenaal syndroom of een creatinineklaring < 60 ml/minuut, zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
29. De proefpersoon heeft momenteel een functionerende orgaantransplantatie ondergaan of wacht op een orgaantransplantatie.
30. Voorgeschiedenis van instabiele diabetes mellitus zoals blijkt uit hemoglobine A1c ≥ 9% bij screening.
31. Proefpersonen met ernstige ascites en/of pleurale effusie bij screening en check-in.
32. De proefpersoon heeft binnen 3 maanden vóór het inchecken een slokdarmband gehad of had binnen 6 maanden vóór het inchecken een andere behandeling nodig voor gastro-intestinale bloedingen.
33. Patiënten met een voorgeschiedenis van of huidige ernstige hepatische encefalopathie (graad 2 of hoger) binnen 3 maanden.

34. Geschiedenis of huidige diagnose van ongecontroleerde of significante hartziekte die wijst op een aanzienlijk veiligheidsrisico voor deelname aan het onderzoek, waaronder een van de volgende:

    1. Recent hartinfarct (binnen 6 maanden na check-in).
    2. New York Heart Association Klasse III of IV congestief hartfalen.
    3. Instabiele angina pectoris (binnen 6 maanden na check-in).
    4. Klinisch significante (symptomatische) hartritmestoornissen (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok zonder pacemaker).
    5. Ongecontroleerde hypertensie.
35. Proefpersonen met milde of matige leverinsufficiëntie. ECG-bevindingen die door de onderzoeker of medische monitor als klinisch significant worden beschouwd.

36. Proefpersonen met een van de volgende laboratoriumresultaten bij screening en check-in:

    • Aantal bloedplaatjes < 50.000/mm3
    • Hemoglobine <9 g/dl
37. Patiënten met gallevercirrose of andere oorzaken van leverinsufficiëntie die geen verband houden met parenchymale stoornis en/of leverziekte, waaronder hepatocellulair carcinoom.
38. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van portacavale shuntchirurgie, inclusief transjugulaire intrahepatische portosystemische shunts.

39. Proefpersonen met andere oorzaken van CP scoren tussen 5 en 9 (inclusief) die geen verband houden met een leverfunctiestoornis.

    Gezonde proefpersonen met normale leverfunctie:

40. Andere voorgeschreven medicijnen/producten dan hormoonsubstitutietherapie (HRT) en orale, implanteerbare, transdermale, injecteerbare of intra-uteriene anticonceptiva gebruiken of van plan zijn te gebruiken binnen 30 dagen vóór de toediening, tenzij dit door de onderzoeker aanvaardbaar wordt geacht.
41. Gebruik of ben van plan om niet-voorgeschreven medicijnen/producten, waaronder vitaminen, mineralen en fytotherapeutische/kruiden-/plantaardige preparaten, te gebruiken binnen 7 dagen voorafgaand aan het inchecken, tenzij dit door de onderzoeker aanvaardbaar wordt geacht. Het occasionele gebruik van paracetamol/paracetamol (niet meer dan 2 g/dag gedurende maximaal 3 opeenvolgende dagen) of andere medicatie zal van geval tot geval door de Sponsor worden goedgekeurd.
42. Geschiedenis van drugsmisbruik binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening.
43. Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening of gebruikt > 21 eenheden per week voor mannen en > 14 eenheden per week voor vrouwen. Eén eenheid alcohol is gelijk aan 360 ml bier, 45 ml sterke drank of 150 ml wijn.
44. Gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten binnen 3 maanden voorafgaand aan het inchecken.
45. Positieve urinecotininetest bij screening of check-in.
46. De proefpersoon heeft een creatinineklaring < 80 ml/minuut, zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
47. Medicijnen/producten met vertraagde afgifte gebruiken of zijn dit van plan te gebruiken, waarvan wordt aangenomen dat ze nog steeds actief zijn, binnen 30 dagen voorafgaand aan de IMP-toediening, tenzij dit door de onderzoeker aanvaardbaar wordt geacht.
48. Proefpersonen die positief testten bij screening op hepatitis C-antistoffen, wat wijst op een acute of chronische infectie.
49. Significante voorgeschiedenis of klinische manifestatie van een leverziekte, zoals vastgesteld door laboratoriumafwijkingen: aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, alkalische fosfatase of alfa-foetoproteïne > 1 x bovengrens van normaal of zoals klinisch significant geacht door de onderzoeker.
50. Ventriculaire disfunctie of een voorgeschiedenis van risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. onverklaarde syncope, bekend lang QT-syndroom, hartfalen en cardiomyopathie). Proefpersonen zullen worden uitgesloten als er een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom bestaat. De QTcF mag niet > 450 ms zijn voor mannelijke proefpersonen of > 470 ms voor vrouwelijke proefpersonen, of ECG-bevindingen die door de onderzoeker of medische monitor als klinisch significant worden beschouwd.