Adalimumab lægemiddeloptimering ved reumatoid arthritis ved hjælp af terapeutisk lægemiddelovervågning (ADDORA)

Siden introduktionen af ​​biologiske lægemidler i reumatologien såvel som treat-to-target (måling af sygdomsaktivitet og tilpasning af behandlingen i overensstemmelse hermed) er patienternes prognose forbedret væsentligt. Det er klart, at patientbyrde på grund af selvinjektion eller infusion, risikoen for uønskede hændelser og omkostninger kræver ansvarlig brug af disse midler. Flere undersøgelser har vist, at en stor del af patienter med leddegigt med stabil lav sygdomsaktivitet kan nedtrappe deres dosis eller stoppe uden tilbagefald af sygdomsaktivitet. Dette kan gøres ved at bruge sygdomsaktivitetsstyret nedtrapning. Ulemperne omfatter imidlertid øget risiko for kortvarige opblussen, bestræbelserne på at nedtrappe langsomt og omhyggeligt og noget større risiko for radiografisk skade på grund af højere gennemsnitlig sygdomsaktivitet. Da de fleste biologiske lægemidler er kendetegnet ved stor variation i farmakokinetik mellem patienter, kan terapeutisk lægemiddelmonitorering (TDM), dvs. dosis baseret på dalkoncentration i serum, være en attraktiv tilgang til at sænke dosis hurtigt og samtidig bevare klinisk effekt. Selvom nogle data tyder på, at den minimale effektive koncentration varierer mellem patienter, påviste vi i en tidligere undersøgelse, at serumkoncentrationen af ​​adalimumab på 5 mg/L er nok til initial respons på adalimumab. I den første fase af behandlingen skal lægemiddelkoncentrationen være høj nok til at kontrollere immunogeniciteten. For at kontrollere sygdomsaktiviteten efter 28 uger er lavere koncentrationer end 5 mg/L sandsynligvis tilstrækkelige. Da omkring 70 % af patienterne har en adalimumab-koncentration over 5 mg/l, antager vi, at dosisreduktion for at opnå disse lavere mål (f.eks. direkte fordobling af intervallet hos patienter med niveauer > 10 mg/l) vil resultere i den laveste effektive lægemiddel dosis. Vores undersøgelsesgruppe illustrerede i 2018, at dosisreduktion ved at forlænge doseringsintervallet med 50 % ikke er ringere end fortsættelse af standarddosis hos patienter med adalimumab-niveauer > 8 mg/l. Med andre ord kan måling af lægemiddelkoncentrationer hjælpe klinikere med at udvælge overeksponerede patienter for at reducere dosis af adalimumab uden at påvirke den kliniske effektivitet negativt. Vi antager, at terapeutisk lægemiddelovervågning kan tilskrives en mere effektiv dosisreduktionsstrategi. Da steady state lægemiddelkoncentrationer opnås inden for 16 ugers behandling, forventer vi, at dosis kan reduceres fra dette tidspunkt. Dette er tidligere i behandlingen sammenlignet med strategien ved brug af sygdomsaktivitet alene, nemlig efter 6 måneders behandling. Konceptuelt kan en sådan test forbedre sygdomsaktivitetsstyret dosisreduktion på to måder: 1) opblussen forårsaget af empirisk nedtrapning (dvs. gennem forsøg og fejl) under den minimale effektive koncentration ville blive undgået, og 2) patienter kan direkte få deres minimum effektive koncentration. dosis i stedet for empirisk nedtrapning, hvilket sparer tid og medicin. Vores mål er at undersøge, om brugen af ​​lægemiddelniveauer kan tilskrives en mere effektiv dosisreduktionsstrategi af adalimumab hos patienter med RA. I denne undersøgelse vil vi sammenligne omkostninger og klinisk effektivitet af to dosisreduktionsstrategier: en strategi, der bruger lægemiddelkoncentration versus en strategi, der bruger sygdomsaktivitetsscore. Vi forventer, at de direkte medicinske omkostninger vil være lavere i den 'styrede lægemiddelkoncentration'-strategi, fordi: 1) overeksponeret patient kan reducere dosis mere rettidigt, og 2) adalimumab-dosis kan reduceres yderligere efter 6 måneders behandling, da vi antager, at adalimumab-koncentrationen på 2 mg/L er tilstrækkeligt til at kontrollere sygdommen.

I dette multicenter, randomiserede, åbne spor vil vi evaluere, om dosisreduktion af adalimumab ved hjælp af lægemiddelkoncentration kan reducere medicinske omkostninger sammenlignet med en strategi, der bruger sygdomsaktivitetsscore. Desuden vil vi evaluere den kliniske effektivitet af disse to strategier.

Patienter med et godt eller moderat EULAR-respons på adalimumab vil blive randomiseret til adalimumab-dosisreduktionsstrategi ved brug af lægemiddelkoncentration eller sygdomsaktivitetsscore. Patienter i gruppen 'vejledt med lægemiddelkoncentration' vil reducere adalimumab-dosis ved at forlænge dosisintervallet ved hjælp af TDM-algoritme (en nyudviklet algoritme bruges til at bestemme intervalforlængelsen for hver patient). Dosisreduktionen starter ved uge 16, hvis bundniveauet af lægemiddel er højere end 5 mg/l, sigter mod et lægemiddelniveau på 5 mg/l i uge 16 til 28 og et lægemiddelniveau på 2 mg/l fra uge 28 til uge 52. I de første 16 uger behandles patienter med adalimumab i en registreret dosis på 40 mg hver anden uge.

Patienter i 'sygdomsaktivitetsguidet'-gruppen vil reducere adalimumab-dosis i uge 28, hvis DAS28-CRP er lavere end 2,9. Denne dosisreduktion opnås ved at forlænge doseringsintervallet til hver 3. uge i uge 28 til 40 og til hver 4. uge fra uge 40 til uge 52.

Patienter, som med succes forlængede dosisintervallet til 40 mg hver 4. uge i gruppen 'sygdomsaktivitetsguidet' og patienter, som med succes forlængede deres dosisintervaller og opnåede en serumkoncentration på 2,0 mg/L i gruppen 'vejledt med lægemiddelkoncentration', vil blive henvendt sig for at deltage i forlængelsesfasen (uge 52-80). Efter informeret samtykke er opnået, vil patienterne seponere med adalimumab, og de vil blive fulgt op til uge 80.

Data vedrørende sygdomsstatus, funktion, serumkoncentrationer af adalimumab, anti-lægemiddelantistoffer og medicinske omkostninger vil blive indsamlet i løbet af denne undersøgelse.