Adalimumab-Medikamentenoptimierung bei rheumatoider Arthritis durch therapeutisches Drug Monitoring (ADDORA)

Seit der Einführung von Biologika in der Rheumatologie sowie von Treat-to-Target (Messung der Krankheitsaktivität und entsprechende Anpassung der Behandlung) hat sich die Prognose der Patienten erheblich verbessert. Offensichtlich erfordern die Patientenbelastung durch Selbstinjektion oder Infusion, das Risiko unerwünschter Ereignisse und die Kosten einen verantwortungsvollen Umgang mit diesen Mitteln. Mehrere Studien haben gezeigt, dass ein großer Teil der Patienten mit rheumatoider Arthritis mit stabil niedriger Krankheitsaktivität ihre Dosis verringern oder die Behandlung beenden kann, ohne dass die Krankheitsaktivität zurückfällt. Dies kann durch krankheitsaktivitätsgesteuertes Tapering erreicht werden. Zu den Nachteilen gehören jedoch ein erhöhtes Risiko für kurzlebige Schübe, der Aufwand für langsames und vorsichtiges Ausschleichen und ein etwas höheres Risiko für Röntgenschäden aufgrund einer höheren mittleren Krankheitsaktivität. Da die meisten Biologika durch große Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen den Patienten gekennzeichnet sind, könnte das therapeutische Drug Monitoring (TDM), d. h. die Dosis basierend auf der Talkonzentration im Serum, ein attraktiver Ansatz sein, um die Dosis schnell zu senken und gleichzeitig die klinische Wirksamkeit aufrechtzuerhalten. Obwohl einige Daten darauf hindeuten, dass die minimale wirksame Konzentration von Patient zu Patient unterschiedlich ist, haben wir in einer früheren Studie gezeigt, dass eine Adalimumab-Serumkonzentration von 5 mg/l für ein anfängliches Ansprechen auf Adalimumab ausreicht. In der ersten Phase der Behandlung muss die Arzneimittelkonzentration hoch genug sein, um die Immunogenität zu kontrollieren. Um die Krankheitsaktivität nach 28 Wochen zu kontrollieren, sind wahrscheinlich niedrigere Konzentrationen als 5 mg/L ausreichend. Da etwa 70 % der Patienten eine Adalimumab-Konzentration über 5 mg/l aufweisen, gehen wir davon aus, dass eine Dosisreduktion zum Erreichen dieser unteren Zielwerte (z. B. direkte Verdoppelung des Intervalls bei Patienten mit Werten > 10 mg/l) die geringste Wirkung erzielt Medikamentendosis. Unsere Studiengruppe zeigte 2018, dass eine Dosisreduktion durch Verlängerung des Dosierungsintervalls um 50 % der Fortsetzung der Standarddosis bei Patienten mit Adalimumab-Spiegeln > 8 mg/l nicht unterlegen ist. Mit anderen Worten, die Messung der Medikamentenkonzentration kann Ärzten helfen, überexponierte Patienten auszuwählen, um die Adalimumab-Dosis zu reduzieren, ohne die klinische Effizienz zu beeinträchtigen. Wir gehen davon aus, dass die Überwachung therapeutischer Medikamente zu einer effizienteren Strategie zur Dosisreduktion beitragen kann. Da Steady-State-Wirkstoffkonzentrationen innerhalb von 16 Behandlungswochen erreicht werden, gehen wir davon aus, dass die Dosis ab diesem Zeitpunkt reduziert werden kann. Dies ist früher in der Behandlung als bei der Strategie, die allein auf die Krankheitsaktivität setzt, nämlich nach 6 Monaten Behandlung. Konzeptionell kann ein solcher Test die durch die Krankheitsaktivität gesteuerte Dosisreduktion auf zwei Arten verbessern: 1) ein durch empirisches Ausschleichen (d. h. durch Versuch und Irrtum) verursachtes Schüben unter die minimale wirksame Konzentration würde vermieden, und 2) Patienten können direkt ihre minimale wirksame Konzentration erhalten Dosis statt empirischem Ausschleichen, wodurch Zeit und Medikamente gespart werden. Unser Ziel ist es zu untersuchen, ob die Verwendung von Medikamentenspiegeln zu einer effizienteren Strategie zur Dosisreduktion von Adalimumab bei Patienten mit RA beitragen kann. In dieser Studie werden wir die Kosten und die klinische Effizienz von zwei Strategien zur Dosisreduktion vergleichen: eine Strategie, die die Wirkstoffkonzentration verwendet, und eine Strategie, die Krankheitsaktivitäts-Scores verwendet. Wir gehen davon aus, dass die direkten medizinischen Kosten bei der Strategie der „gesteuerten Arzneimittelkonzentration“ niedriger sein werden, weil: 1) überexponierte Patienten die Dosis rechtzeitig reduzieren können und 2) die Adalimumab-Dosis nach 6 Monaten Behandlung weiter reduziert werden kann, da wir diese Adalimumab-Konzentration postulieren von 2 mg/L ist ausreichend, um die Krankheit zu kontrollieren.

In diesem multizentrischen, randomisierten Open-Label-Studiengang werden wir bewerten, ob eine Dosisreduktion von Adalimumab mithilfe der Wirkstoffkonzentration die medizinischen Kosten im Vergleich zu einer Strategie mithilfe von Krankheitsaktivitäts-Scores senken kann. Darüber hinaus werden wir die klinische Effizienz dieser beiden Strategien evaluieren.

Patienten mit einem guten oder mäßigen EULAR-Ansprechen auf Adalimumab werden randomisiert einer Adalimumab-Dosisreduktionsstrategie unter Verwendung von Scores für die Arzneimittelkonzentration oder die Krankheitsaktivität zugewiesen. Patienten in der Gruppe mit „gesteuerter Arzneimittelkonzentration“ reduzieren die Adalimumab-Dosis, indem sie das Dosisintervall unter Verwendung des TDM-Algorithmus verlängern (ein neu entwickelter Algorithmus wird verwendet, um die Intervallverlängerung für jeden Patienten zu bestimmen). Die Dosisreduktion beginnt in Woche 16, wenn der Talspiegel des Arzneimittels höher als 5 mg/l ist, wobei ein Arzneimittelspiegel von 5 mg/l in Woche 16 bis 28 und ein Arzneimittelspiegel von 2 mg/l von Woche 28 bis Woche 52 angestrebt wird. In den ersten 16 Wochen werden die Patienten alle zwei Wochen mit Adalimumab in einer registrierten Dosis von 40 mg behandelt.

Patienten in der „Krankheitsaktivitäts-geführten“ Gruppe reduzieren die Adalimumab-Dosis in Woche 28, wenn DAS28-CRP unter 2,9 liegt. Diese Dosisreduktion wird erreicht, indem das Dosierungsintervall in den Wochen 28 bis 40 auf alle 3 Wochen und von Woche 40 bis Woche 52 auf alle 4 Wochen verlängert wird.

Patienten, die das Dosisintervall erfolgreich auf 40 mg alle 4 Wochen verlängert haben, in der Gruppe mit „gesteuerter Krankheitsaktivität“ und Patienten, die ihr Dosisintervall erfolgreich verlängert haben und eine Serumkonzentration von 2,0 mg/l erreicht haben, in der Gruppe mit „gesteuerter Arzneimittelkonzentration“. angesprochen, um an der Verlängerungsphase (Woche 52-80) teilzunehmen. Nach Einholung der Einwilligung nach Aufklärung setzen die Patienten Adalimumab ab und werden bis Woche 80 nachbeobachtet.

Während dieser Studie werden Daten zu Krankheitsstatus, Funktion, Adalimumab-Serumkonzentrationen, Anti-Drogen-Antikörpern und medizinischen Kosten erhoben.