Optimisation du médicament adalimumab dans la polyarthrite rhumatoïde à l'aide du suivi thérapeutique des médicaments (ADDORA)

Depuis l'introduction des produits biologiques en rhumatologie, ainsi que le traitement ciblé (mesure de l'activité de la maladie et adaptation du traitement en conséquence), le pronostic des patients s'est considérablement amélioré. De toute évidence, la charge du patient due à l'auto-injection ou à la perfusion, le risque d'événements indésirables et les coûts exigent une utilisation responsable de ces agents. Plusieurs études ont montré qu'une grande proportion de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avec une faible activité stable de la maladie peuvent réduire leur dose ou arrêter sans rechute de l'activité de la maladie. Cela peut être fait en utilisant la réduction progressive guidée par l'activité de la maladie. Les inconvénients, cependant, comprennent un risque accru de poussées de courte durée, l'effort d'une diminution lente et prudente et un risque légèrement plus élevé de dommages radiographiques en raison d'une activité moyenne plus élevée de la maladie. Comme la plupart des produits biologiques sont caractérisés par une grande variation de la pharmacocinétique entre les patients, le suivi thérapeutique des médicaments (TDM), c'est-à-dire la dose basée sur la concentration sérique minimale, pourrait être une approche intéressante pour réduire rapidement la dose tout en conservant l'efficacité clinique. Bien que certaines données suggèrent que la concentration efficace minimale varie d'un patient à l'autre, nous avons démontré dans une étude antérieure qu'une concentration sérique d'adalimumab de 5 mg/L est suffisante pour une réponse initiale à l'adalimumab. Dans la première phase du traitement, la concentration du médicament doit être suffisamment élevée pour contrôler l'immunogénicité. Pour contrôler l'activité de la maladie après 28 semaines, des concentrations inférieures à 5 mg/L sont probablement suffisantes. Étant donné qu'environ 70 % des patients ont une concentration d'adalimumab supérieure à 5 mg/l, nous supposons que la réduction de la dose pour atteindre ces cibles inférieures (par exemple, doublement direct de l'intervalle chez les patients présentant des taux > 10 mg/l) entraînera la plus faible efficacité dose de médicament. Notre groupe d'étude a illustré en 2018 que la réduction de la dose en allongeant l'intervalle de dosage de 50 % n'est pas inférieure à la poursuite de la dose standard chez les patients présentant des taux d'adalimumab > 8 mg/L. En d'autres termes, la mesure des concentrations de médicaments peut aider les cliniciens à sélectionner les patients surexposés pour réduire la dose d'adalimumab sans nuire à l'efficacité clinique. Nous postulons que le suivi thérapeutique des médicaments peut être attribué à une stratégie de réduction de dose plus efficace. Étant donné que les concentrations de médicament à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 16 semaines suivant le traitement, nous nous attendons à ce que la dose puisse être réduite à partir de ce moment. Ceci est plus précoce dans le traitement par rapport à la stratégie utilisant l'activité de la maladie seule, à savoir après 6 mois de traitement. Conceptuellement, un tel test peut améliorer la réduction de dose guidée par l'activité de la maladie de deux manières : 1) le torchage causé par une réduction empirique (c'est-à-dire par essais et erreurs) en dessous de la concentration efficace minimale serait évité, et 2) les patients peuvent recevoir directement leur dose efficace minimale. dose au lieu d'une réduction empirique, économisant ainsi du temps et des médicaments. Notre objectif est d'étudier si l'utilisation des niveaux de médicament peut être attribuée à une stratégie de réduction de dose plus efficace d'adalimumab chez les patients atteints de PR. Dans cette étude, nous comparerons les coûts et l'efficacité clinique de deux stratégies de réduction de dose : une stratégie utilisant la concentration du médicament versus une stratégie utilisant les scores d'activité de la maladie. Nous nous attendons à ce que les coûts médicaux directs soient inférieurs dans la stratégie « axée sur la concentration de médicament » car : 1) le patient surexposé peut réduire la dose plus rapidement et, 2) la dose d'adalimumab peut être encore réduite après 6 mois de traitement puisque nous postulons que la concentration d'adalimumab de 2 mg/L est suffisant pour contrôler la maladie.

Dans cet essai multicentrique, randomisé et ouvert, nous évaluerons si la réduction de la dose d'adalimumab en utilisant la concentration du médicament peut réduire les coûts médicaux par rapport à une stratégie utilisant des scores d'activité de la maladie. De plus, nous évaluerons l'efficacité clinique de ces deux stratégies.

Les patients présentant une réponse EULAR bonne ou modérée à l'adalimumab seront randomisés pour recevoir une stratégie de réduction de la dose d'adalimumab en utilisant des scores de concentration du médicament ou d'activité de la maladie. Les patients du groupe « concentration médicamenteuse guidée » réduiront la dose d'adalimumab en prolongeant l'intervalle entre les doses à l'aide de l'algorithme TDM (un nouvel algorithme développé est utilisé pour déterminer l'allongement de l'intervalle pour chaque patient). La réduction de dose commencera à la semaine 16 si le niveau de médicament résiduel est supérieur à 5 mg/L, en visant un niveau de médicament de 5 mg/L de la semaine 16 à la semaine 28 et un niveau de médicament de 2 mg/L de la semaine 28 à la semaine 52. Au cours des 16 premières semaines, les patients sont traités par l'adalimumab à la dose enregistrée de 40 mg toutes les deux semaines.

Les patients du groupe "activité guidée par la maladie" réduiront la dose d'adalimumab à la semaine 28 si le DAS28-CRP est inférieur à 2,9. Cette réduction de dose sera atteinte en prolongeant l'intervalle de dosage à toutes les 3 semaines au cours des semaines 28 à 40 et à toutes les 4 semaines de la semaine 40 à la semaine 52.

Les patients qui ont prolongé avec succès l'intervalle entre les doses à 40 mg toutes les 4 semaines dans le groupe « orienté par l'activité de la maladie » et les patients qui ont prolongé avec succès leur intervalle entre les doses et atteint une concentration sérique de 2,0 mg/L dans le groupe « orienté par la concentration du médicament » seront approché pour participer à la phase d'extension (semaine 52-80). Une fois le consentement éclairé obtenu, les patients arrêteront l'adalimumab et seront suivis jusqu'à la semaine 80.

Les données concernant l'état de la maladie, le fonctionnement, les concentrations sériques d'adalimumab, les anticorps anti-médicament et les coûts médicaux seront collectées au cours de cette étude.