Adalimumab medikamentoptimalisering ved revmatoid artritt ved bruk av terapeutisk medikamentovervåking (ADDORA)

Siden introduksjonen av biologiske legemidler i revmatologi, så vel som treat-to-target (måle sykdomsaktivitet og tilpasse behandlingen deretter) har prognosen til pasientene forbedret seg betydelig. Det er klart at pasientbyrden på grunn av selvinjeksjon eller infusjon, risikoen for uønskede hendelser og kostnader krever ansvarlig bruk av disse midlene. Flere studier har vist at en stor andel av pasienter med revmatoid artritt med stabil lav sykdomsaktivitet kan trappe ned dosen eller stoppe uten tilbakefall av sykdomsaktiviteten. Dette kan gjøres ved å bruke sykdomsaktivitetsveiledet nedtrapping. Ulempene inkluderer imidlertid økt risiko for kortvarige bluss, innsatsen for sakte og forsiktig nedtrapping, og noe større risiko for radiografisk skade på grunn av høyere gjennomsnittlig sykdomsaktivitet. Siden de fleste biologiske legemidler er preget av stor variasjon i farmakokinetikk mellom pasienter, kan terapeutisk medikamentovervåking (TDM), dvs. dose basert på bunnkonsentrasjon i serum, være en attraktiv tilnærming for å senke dosen raskt og samtidig fortsatt ha klinisk effekt. Selv om noen data tyder på at den minimale effektive konsentrasjonen varierer mellom pasienter, viste vi i en tidligere studie at serumkonsentrasjon av adalimumab på 5 mg/L er nok for initial respons på adalimumab. I den første fasen av behandlingen må legemiddelkonsentrasjonen være høy nok til å kontrollere immunogenisiteten. For å kontrollere sykdomsaktiviteten etter 28 uker er lavere konsentrasjoner enn 5 mg/L sannsynligvis tilstrekkelig. Siden rundt 70 % av pasientene har en adalimumab-konsentrasjon over 5 mg/l, antar vi at dosereduksjon for å oppnå disse lavere målene (for eksempel direkte dobling av intervall hos pasienter med nivåer > 10 mg/l) vil gi den laveste effektive medikamentdose. Vår studiegruppe illustrerte i 2018 at dosereduksjon ved å forlenge doseringsintervallet med 50 % ikke er dårligere enn fortsettelse av standarddose hos pasienter med adalimumab-nivåer > 8 mg/l. Med andre ord kan måling av legemiddelkonsentrasjoner hjelpe klinikere til å velge overeksponerte pasienter for å redusere dosen av adalimumab uten å påvirke den kliniske effektiviteten negativt. Vi antar at terapeutisk medikamentovervåking kan tilskrives en mer effektiv dosereduksjonsstrategi. Siden steady state legemiddelkonsentrasjoner oppnås innen 16 uker etter behandling, forventer vi at dosen kan reduseres fra dette tidspunktet. Dette er tidligere i behandlingen sammenlignet med strategien ved bruk av sykdomsaktivitet alene, nemlig etter 6 måneders behandling. Konseptuelt kan en slik test forbedre sykdomsaktivitetsstyrt dosereduksjon på to måter: 1) fakling forårsaket av empirisk nedtrapping (dvs. gjennom prøving og feiling) under den minimale effektive konsentrasjonen ville unngås, og 2) pasienter kan direkte gis deres minimum effektive dose i stedet for empirisk nedtrapping, og sparer dermed tid og medikamenter. Vårt mål er å undersøke om bruk av legemiddelnivåer kan tilskrives en mer effektiv dosereduksjonsstrategi av adalimumab hos pasienter med RA. I denne studien vil vi sammenligne kostnader og klinisk effektivitet av to dosereduksjonsstrategier: en strategi som bruker legemiddelkonsentrasjon versus en strategi som bruker sykdomsaktivitetsscore. Vi forventer at direkte medisinske kostnader vil være lavere i "medikamentkonsentrasjonsveiledet"-strategien fordi: 1) overeksponert pasient kan redusere dosen mer tidsriktig og, 2) adalimumab-dosen kan reduseres ytterligere etter 6 måneders behandling siden vi antar at adalimumab-konsentrasjonen på 2 mg/L er tilstrekkelig for å kontrollere sykdom.

I dette multisenter, randomiserte, åpne sporet vil vi evaluere om dosereduksjon av adalimumab ved bruk av legemiddelkonsentrasjon kan redusere medisinske kostnader sammenlignet med en strategi som bruker score for sykdomsaktivitet. Videre vil vi evaluere den kliniske effektiviteten til disse to strategiene.

Pasienter med god eller moderat EULAR-respons på adalimumab vil randomiseres til adalimumab-dosereduksjonsstrategi ved bruk av medikamentkonsentrasjon eller sykdomsaktivitetsscore. Pasienter i gruppen "medikamentkonsentrasjonsveiledet" vil redusere adalimumab-dosen ved å forlenge doseintervallet ved å bruke TDM-algoritme (en nyutviklet algoritme brukes til å bestemme intervallforlengelsen for hver pasient). Dosereduksjonen starter ved uke 16 hvis bunnnivået av legemiddel er høyere enn 5 mg/l, med sikte på et legemiddelnivå på 5 mg/l i uke 16 til 28 og et legemiddelnivå på 2 mg/l fra uke 28 til uke 52. I de første 16 ukene behandles pasienter med adalimumab i en registrert dose på 40 mg annenhver uke.

Pasienter i 'sykdomsaktivitetsveiledet'-gruppen vil redusere adalimumab-dosen ved uke 28 hvis DAS28-CRP er lavere enn 2,9. Denne dosereduksjonen oppnås ved å utvide doseringsintervallet til hver 3. uke i uke 28 til 40 og til hver 4. uke fra uke 40 til uke 52.

Pasienter som vellykket forlenget doseintervallet til 40 mg hver 4. uke i gruppen "sykdomsaktivitetsveiledet" og pasienter som vellykket forlenget doseintervallet og oppnår en serumkonsentrasjon på 2,0 mg/L i gruppen "medikamentkonsentrasjonsveiledet" vil bli henvendte seg for å delta i utvidelsesfasen (uke 52-80). Etter at informert samtykke er innhentet, vil pasientene seponere adalimumab og de vil bli fulgt opp til uke 80.

Data om sykdomsstatus, funksjon, serumkonsentrasjoner av adalimumab, anti-legemiddelantistoffer og medisinske kostnader vil bli samlet inn i løpet av denne studien.