Optimización de fármacos con adalimumab en la artritis reumatoide mediante monitorización terapéutica de fármacos (ADDORA)

Desde la introducción de los productos biológicos en reumatología, así como el tratamiento según el objetivo (medición de la actividad de la enfermedad y adaptación del tratamiento en consecuencia), el pronóstico de los pacientes ha mejorado sustancialmente. Obviamente, la carga del paciente debido a la autoinyección o infusión, el riesgo de eventos adversos y los costos exigen un uso responsable de estos agentes. Múltiples estudios han demostrado que una gran proporción de pacientes con artritis reumatoide con baja actividad estable de la enfermedad pueden disminuir su dosis o suspenderla sin una recaída de la actividad de la enfermedad. Esto se puede hacer mediante la reducción gradual guiada por la actividad de la enfermedad. Los inconvenientes, sin embargo, incluyen un mayor riesgo de brotes de corta duración, el esfuerzo de disminuir lenta y cuidadosamente, y algo más de riesgo de daño radiográfico debido a una mayor actividad media de la enfermedad. Dado que la mayoría de los productos biológicos se caracterizan por una amplia variación en la farmacocinética entre pacientes, la monitorización terapéutica del fármaco (TDM), es decir, la dosis basada en la concentración sérica mínima, podría ser un enfoque atractivo para reducir la dosis rápidamente manteniendo la eficacia clínica. Aunque algunos datos sugieren que la concentración efectiva mínima varía entre los pacientes, demostramos en un estudio anterior que la concentración sérica de adalimumab de 5 mg/L es suficiente para la respuesta inicial a adalimumab. En la primera fase del tratamiento, la concentración del fármaco debe ser lo suficientemente alta para controlar la inmunogenicidad. Para controlar la actividad de la enfermedad después de 28 semanas, probablemente sean suficientes concentraciones inferiores a 5 mg/L. Dado que alrededor del 70 % de los pacientes tienen una concentración de adalimumab superior a 5 mg/l, asumimos que la reducción de la dosis para lograr estos objetivos más bajos (por ejemplo, la duplicación directa del intervalo en pacientes con niveles > 10 mg/l) dará como resultado la dosis efectiva más baja. dosis de droga Nuestro grupo de estudio ilustró en 2018 que la reducción de la dosis al extender el intervalo de dosificación en un 50 % no es inferior a la continuación de la dosis estándar en pacientes con niveles de adalimumab > 8 mg/l. En otras palabras, medir las concentraciones del fármaco puede ayudar a los médicos a seleccionar pacientes sobreexpuestos para reducir la dosis de adalimumab sin afectar negativamente la eficacia clínica. Postulamos que la monitorización de fármacos terapéuticos puede atribuirse a una estrategia de reducción de dosis más eficiente. Dado que las concentraciones de fármaco en estado estacionario se alcanzan dentro de las 16 semanas de tratamiento, esperamos que la dosis se pueda reducir a partir de este punto. Esto es más temprano en el tratamiento en comparación con la estrategia que usa la actividad de la enfermedad sola, es decir, después de 6 meses de tratamiento. Conceptualmente, una prueba de este tipo puede mejorar la reducción de la dosis guiada por la actividad de la enfermedad de dos maneras: 1) se evitaría la exacerbación causada por la reducción empírica (es decir, a través de prueba y error) por debajo de la concentración mínima efectiva, y 2) se puede administrar directamente a los pacientes su concentración mínima efectiva. dosis en lugar de una disminución empírica, lo que ahorra tiempo y medicamentos. Nuestro objetivo es investigar si el uso de niveles de fármaco puede atribuirse a una estrategia de reducción de dosis más eficiente de adalimumab en pacientes con AR. En este estudio compararemos los costes y la eficiencia clínica de dos estrategias de reducción de dosis: una estrategia que utiliza la concentración del fármaco frente a una estrategia que utiliza puntuaciones de actividad de la enfermedad. Esperamos que los costos médicos directos sean más bajos en la estrategia 'guiada por la concentración del fármaco' porque: 1) el paciente sobreexpuesto puede reducir la dosis de manera más oportuna y, 2) la dosis de adalimumab puede reducirse aún más después de 6 meses de tratamiento, ya que postulamos que la concentración de adalimumab de 2 mg/L es suficiente para controlar la enfermedad.

En este ensayo abierto, aleatorizado y multicéntrico, evaluaremos si la reducción de la dosis de adalimumab mediante la concentración del fármaco puede reducir los costes médicos en comparación con una estrategia que utiliza puntuaciones de actividad de la enfermedad. Además evaluaremos la eficacia clínica de estas dos estrategias.

Los pacientes con una respuesta EULAR buena o moderada a adalimumab se aleatorizarán a la estrategia de reducción de dosis de adalimumab utilizando la concentración del fármaco o las puntuaciones de actividad de la enfermedad. Los pacientes del grupo 'guiado por la concentración del fármaco' reducirán la dosis de adalimumab prolongando el intervalo de dosis utilizando el algoritmo TDM (se utiliza un nuevo algoritmo desarrollado para determinar la prolongación del intervalo para cada paciente). La reducción de la dosis comenzará en la semana 16 si el nivel valle del fármaco es superior a 5 mg/L, con el objetivo de un nivel de fármaco de 5 mg/L en la semana 16 hasta la 28 y un nivel de fármaco de 2 mg/L desde la semana 28 hasta la semana 52. En las 16 semanas iniciales, los pacientes reciben tratamiento con adalimumab en una dosis registrada de 40 mg cada dos semanas.

Los pacientes del grupo 'guiado por la actividad de la enfermedad' reducirán la dosis de adalimumab en la semana 28 si el DAS28-CRP es inferior a 2,9. Esta reducción de la dosis se logrará ampliando el intervalo de dosificación a cada 3 semanas en las semanas 28 a la 40 y a cada 4 semanas desde la semana 40 a la semana 52.

Los pacientes que prolongaron con éxito el intervalo de dosis a 40 mg cada 4 semanas en el grupo 'guiado por la actividad de la enfermedad' y los pacientes que prolongaron con éxito su intervalo de dosis y alcanzaron una concentración sérica de 2,0 mg/l en el grupo 'guiado por la concentración del fármaco' serán se acercó a participar a la fase de extensión (semana 52-80). Después de obtener el consentimiento informado, los pacientes suspenderán el adalimumab y se les realizará un seguimiento hasta la semana 80.

Durante este estudio se recopilarán datos sobre el estado de la enfermedad, el funcionamiento, las concentraciones séricas de adalimumab, los anticuerpos antidrogas y los costos médicos.