Adalimumabi-lääkkeiden optimointi nivelreumassa käyttämällä terapeuttista lääkkeiden seurantaa (ADDORA)

Sen jälkeen, kun biologiset lääkkeet otettiin käyttöön reumatologiassa, samoin kuin hoidon kohde (sairausaktiivisuuden mittaaminen ja hoidon mukauttaminen sen mukaan) potilaiden ennuste on parantunut huomattavasti. On selvää, että itse ruiskeesta tai infuusiosta aiheutuva potilastaakka, haittatapahtumien riski ja kustannukset edellyttävät näiden aineiden vastuullista käyttöä. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että suuri osa nivelreumapotilaista, joilla on vakaasti alhainen sairauden aktiivisuus, voi pienentää annosta tai lopettaa ilman taudin uusiutumista. Tämä voidaan tehdä käyttämällä taudin aktiivisuusohjattua kapenemista. Haittoja ovat kuitenkin lisääntynyt riski lyhytikäisille paahdeille, hitaasti ja varovainen kapeneminen ja jonkin verran suurempi riski radiografisista vaurioista johtuen korkeammasta keskimääräisestä taudin aktiivisuudesta. Koska useimmille biologisille lääkkeille on ominaista suuri vaihtelu potilaiden välillä farmakokinetiikassa, terapeuttinen lääkemonitorointi (TDM), eli seerumin vähimmäispitoisuuteen perustuva annos, saattaa olla houkutteleva tapa alentaa annosta nopeasti samalla kun kliininen teho säilyy. Vaikka jotkin tiedot viittaavat siihen, että pienin tehokas pitoisuus vaihtelee potilaiden välillä, osoitimme aikaisemmassa tutkimuksessa, että seerumin adalimumabipitoisuus 5 mg/l riittää alkuvasteeseen adalimumabille. Hoidon ensimmäisessä vaiheessa lääkepitoisuuden on oltava riittävän korkea immunogeenisyyden hallitsemiseksi. Taudin aktiivisuuden hallitsemiseksi 28 viikon jälkeen pienemmät pitoisuudet kuin 5 mg/l ovat todennäköisesti riittäviä. Koska noin 70 %:lla potilaista adalimumabipitoisuus on yli 5 mg/l, oletamme, että annoksen pienentäminen näiden alempien tavoitteiden saavuttamiseksi (esimerkiksi välin suora kaksinkertaistaminen potilailla, joiden taso on > 10 mg/l) johtaa alhaisimpaan tehokkaaseen lääkeannos. Tutkimusryhmämme havainnollisti vuonna 2018, että annoksen pienentäminen pidentämällä annosväliä 50 %:lla ei ole huonompi kuin normaaliannoksen jatkaminen potilailla, joiden adalimumabipitoisuus on > 8 mg/l. Toisin sanoen lääkepitoisuuksien mittaaminen voi auttaa lääkäreitä valitsemaan ylialtistuneita potilaita pienentämään adalimumabiannosta vaikuttamatta haitallisesti kliiniseen tehokkuuteen. Uskomme, että terapeuttisten lääkkeiden seuranta voi johtua tehokkaammasta annoksen pienentämisstrategiasta. Koska vakaan tilan lääkepitoisuudet saavutetaan 16 viikon kuluessa hoidosta, odotamme, että annosta voidaan pienentää tästä hetkestä lähtien. Tämä on aikaisempaa hoidossa verrattuna strategiaan, jossa käytetään pelkästään taudin aktiivisuutta, nimittäin 6 kuukauden hoidon jälkeen. Käsitteellisesti tällainen testi voi parantaa taudin aktiivisuusohjattua annoksen pienentämistä kahdella tavalla: 1) vältettäisiin empiirisen kapenemisen (eli yrityksen ja erehdyksen kautta) aiheuttama paheneminen pienimmän tehokkaan pitoisuuden alapuolelle ja 2) potilaille voidaan antaa suoraan heidän pienin tehokas pitoisuus. empiirisen pienentämisen sijaan, mikä säästää aikaa ja lääkkeitä. Tavoitteemme on tutkia, voiko lääketasojen käyttö johtua tehokkaammasta adalimumabin annoksen pienennysstrategiasta nivelreumapotilailla. Tässä tutkimuksessa vertaamme kahden annoksen vähentämisstrategian kustannuksia ja kliinistä tehokkuutta: lääkepitoisuutta käyttävää strategiaa verrattuna taudin aktiivisuuspisteitä käyttävään strategiaan. Odotamme, että suorat lääketieteelliset kustannukset ovat alhaisemmat "lääkepitoisuuden ohjauksessa", koska: 1) ylialtistuva potilas voi pienentää annosta nopeammin ja 2) adalimumabiannosta voidaan pienentää edelleen 6 kuukauden hoidon jälkeen, koska oletamme, että adalimumabipitoisuus 2 mg/l riittää taudin hallintaan.

Tässä satunnaistetussa ja avoimessa monikeskustutkimuksessa arvioimme, voiko adalimumabiannoksen pienentäminen lääkepitoisuutta käyttämällä vähentää lääketieteellisiä kustannuksia verrattuna strategiaan, jossa käytetään taudin aktiivisuuspisteitä. Lisäksi arvioimme näiden kahden strategian kliinistä tehokkuutta.

Potilaat, joilla on hyvä tai kohtalainen EULAR-vaste adalimumabille, satunnaistetaan adalimumabin annoksen pienennysstrategiaan käyttämällä lääkepitoisuuden tai taudin aktiivisuuspisteitä. "Lääkepitoisuuden ohjaaman" ryhmän potilaat vähentävät adalimumabin annosta pidentämällä annosväliä käyttämällä TDM-algoritmia (uusi kehitetty algoritmi määrittää intervallin pitenemisen jokaiselle potilaalle). Annoksen pienentäminen aloitetaan viikolla 16, jos lääkkeen alin taso on yli 5 mg/l, tavoitteena lääketaso 5 mg/l viikolla 16–28 ja lääketaso 2 mg/l viikosta 28 viikkoon 52. Ensimmäisen 16 viikon aikana potilaita hoidetaan adalimumabilla rekisteröidyllä 40 mg:n annoksella joka toinen viikko.

Potilaat, jotka kuuluvat "sairauden aktiivisuusohjatun" ryhmään, vähentävät adalimumabin annosta viikolla 28, jos DAS28-CRP on pienempi kuin 2,9. Tämä annoksen pienennys saavutetaan pidentämällä annosteluväliä 3 viikon välein viikoilla 28–40 ja 4 viikon välein viikosta 40 viikkoon 52.

Potilaat, jotka ovat onnistuneesti pidentäneet annosväliä 40 mg:aan neljän viikon välein "sairausaktiivisuusohjatussa" ryhmässä ja potilaat, jotka onnistuivat pidentämään annosväliään ja saavuttavat seerumipitoisuuden 2,0 mg/l "lääkepitoisuuden ohjaamassa" ryhmässä osallistui jatkovaiheeseen (viikko 52-80). Kun tietoon perustuva suostumus on saatu, potilaat lopettavat adalimumabihoidon ja heitä seurataan viikkoon 80 asti.

Tämän tutkimuksen aikana kerätään tietoja sairauden tilasta, toiminnasta, seerumin adalimumabin pitoisuuksista, lääkkeiden vastaisista vasta-aineista ja lääketieteellisistä kustannuksista.