Optymalizacja leków adalimumabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów za pomocą terapeutycznego monitorowania leków (ADDORA)

Od czasu wprowadzenia leków biologicznych do reumatologii, a także leczenia do celu (mierzenie aktywności choroby i odpowiednie dostosowywanie leczenia) rokowanie pacjentów uległo znacznej poprawie. Oczywiście obciążenie pacjenta związane z samodzielnym wstrzykiwaniem lub infuzją, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz koszty wymagają odpowiedzialnego stosowania tych środków. W wielu badaniach wykazano, że duża część pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ze stabilnie niską aktywnością choroby może zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie bez nawrotu aktywności choroby. Można to zrobić za pomocą zwężania ukierunkowanego na aktywność choroby. Wady obejmują jednak zwiększone ryzyko krótkotrwałych zaostrzeń, wysiłek polegający na powolnym i ostrożnym zmniejszaniu dawki oraz nieco większe ryzyko uszkodzenia radiologicznego z powodu wyższej średniej aktywności choroby. Ponieważ większość leków biologicznych charakteryzuje się dużą zmiennością farmakokinetyki między pacjentami, terapeutyczne monitorowanie leku (TDM), tj. dawka oparta na minimalnym stężeniu w surowicy, może być atrakcyjnym podejściem do szybkiego obniżenia dawki przy zachowaniu skuteczności klinicznej. Chociaż niektóre dane sugerują, że minimalne skuteczne stężenie różni się u poszczególnych pacjentów, wykazaliśmy we wcześniejszym badaniu, że stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące 5 mg/l jest wystarczające do początkowej odpowiedzi na adalimumab. W pierwszej fazie leczenia stężenie leku musi być wystarczająco wysokie, aby kontrolować immunogenność. Aby kontrolować aktywność choroby po 28 tygodniach, prawdopodobnie wystarczające są stężenia niższe niż 5 mg/l. Ponieważ u około 70% pacjentów stężenie adalimumabu przekracza 5 mg/l, zakładamy, że zmniejszenie dawki w celu osiągnięcia tych niższych wartości docelowych (na przykład bezpośrednie podwojenie odstępu u pacjentów ze stężeniem > 10 mg/l) spowoduje najniższą skuteczną dawka leku. Nasza grupa badawcza wykazała w 2018 r., że zmniejszenie dawki poprzez wydłużenie odstępu między kolejnymi dawkami o 50% nie jest gorsze od kontynuacji standardowej dawki u pacjentów ze stężeniem adalimumabu > 8 mg/l. Innymi słowy, pomiar stężenia leku może pomóc klinicystom w selekcji prześwietlonych pacjentów w celu zmniejszenia dawki adalimumabu bez negatywnego wpływu na skuteczność kliniczną. Uważamy, że terapeutyczne monitorowanie leków można przypisać skuteczniejszej strategii zmniejszania dawek. Ponieważ stężenia leku w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 16 tygodni leczenia, spodziewamy się, że od tego momentu dawkę można zmniejszyć. Jest to wcześniej w leczeniu w porównaniu ze strategią wykorzystującą samą aktywność choroby, a mianowicie po 6 miesiącach leczenia. Koncepcyjnie, taki test może poprawić redukcję dawki sterowaną aktywnością choroby na dwa sposoby: 1) można uniknąć zaostrzenia spowodowanego empirycznym zmniejszaniem (tj. dawkę zamiast empirycznego zmniejszania dawki, oszczędzając w ten sposób czas i leki. Naszym celem jest zbadanie, czy stosowanie poziomów leków można przypisać skuteczniejszej strategii zmniejszania dawki adalimumabu u pacjentów z RZS. W tym badaniu porównamy koszty i skuteczność kliniczną dwóch strategii redukcji dawki: strategii wykorzystującej stężenie leku w porównaniu ze strategią wykorzystującą wyniki aktywności choroby. Oczekujemy, że bezpośrednie koszty medyczne będą niższe w przypadku strategii „kierowanej stężeniem leku”, ponieważ: 1) pacjent przeeksponowany może szybciej zmniejszyć dawkę oraz 2) dawkę adalimumabu można jeszcze bardziej zmniejszyć po 6 miesiącach leczenia, ponieważ zakładamy, że stężenie adalimumabu 2 mg/L wystarcza do zwalczania choroby.

W tej wieloośrodkowej, randomizowanej, otwartej próbie ocenimy, czy zmniejszenie dawki adalimumabu za pomocą stężenia leku może obniżyć koszty medyczne w porównaniu ze strategią wykorzystującą wyniki aktywności choroby. Ponadto ocenimy skuteczność kliniczną tych dwóch strategii.

Pacjenci z dobrą lub umiarkowaną odpowiedzią EULAR na adalimumab zostaną losowo przydzieleni do grupy stosującej strategię zmniejszania dawki adalimumabu na podstawie oceny stężenia leku lub aktywności choroby. Pacjenci w grupie „kontrolowanej stężeniem leku” zmniejszą dawkę adalimumabu poprzez wydłużenie odstępu między dawkami przy użyciu algorytmu TDM (nowo opracowany algorytm służy do określenia wydłużenia odstępu dla każdego pacjenta). Redukcja dawki rozpocznie się w 16. tygodniu, jeśli minimalne stężenie leku przekroczy 5 mg/l, dążąc do uzyskania poziomu leku na poziomie 5 mg/l w 16. do 28. tygodnia i 2 mg/l w okresie od 28. do 52. tygodnia. W pierwszych 16 tygodniach chorzy są leczeni adalimumabem w zarejestrowanej dawce 40 mg co drugi tydzień.

Pacjenci z grupy „zależnie od aktywności choroby” zmniejszą dawkę adalimumabu w 28. tygodniu, jeśli DAS28-CRP jest niższy niż 2,9. To zmniejszenie dawki zostanie osiągnięte poprzez wydłużenie odstępu między kolejnymi dawkami do co 3 tygodni w tygodniach od 28. do 40. i co 4 tygodnie od tygodnia 40. do 52. tygodnia.

Pacjenci, którym udało się wydłużyć odstęp między dawkami do 40 mg co 4 tygodnie w grupie „na podstawie aktywności choroby” oraz pacjenci, którzy z powodzeniem wydłużyli odstęp między dawkami i osiągnęli stężenie w surowicy 2,0 mg/l w grupie „na podstawie stężenia leku” zostaną zgłosił się do udziału w fazie przedłużenia (tydzień 52-80). Po uzyskaniu świadomej zgody pacjenci przerwą leczenie adalimumabem i pozostaną pod obserwacją do 80. tygodnia.

Podczas tego badania zostaną zebrane dane dotyczące stanu choroby, funkcjonowania, stężeń adalimumabu w surowicy, przeciwciał przeciwlekowych i kosztów leczenia.