使用治疗药物监测优化类风湿性关节炎的阿达木单抗药物 (ADDORA)

自从在风湿病学中引入生物制剂以及靶向治疗（测量疾病活动并相应地调整治疗）以来，患者的预后得到了显着改善。 显然，由于自行注射或输液造成的患者负担、不良事件的风险和费用要求负责任地使用这些药物。 多项研究表明，很大一部分具有稳定的低疾病活动度的类风湿性关节炎患者可以逐渐减量或停药而不会复发疾病活动度。 这可以通过使用疾病活动引导的减量来完成。 然而，缺点包括短期耀斑的风险增加、缓慢而小心地逐渐减量的努力，以及由于更高的平均疾病活动而导致放射学损伤的风险更大。 由于大多数生物制剂的特点是患者之间的药代动力学差异很大，因此治疗药物监测 (TDM)，即基于血清谷浓度的剂量，可能是一种在保持临床疗效的同时快速降低剂量的有吸引力的方法。 尽管一些数据表明最低有效浓度因患者而异，但我们在早期研究中证明，5 mg/L 的血清阿达木单抗浓度足以对阿达木单抗产生初始反应。 在治疗的第一阶段，药物浓度必须足够高以控制免疫原性。 为了在 28 周后控制疾病活动，低于 5 mg/L 的浓度可能就足够了。 由于大约 70% 的患者阿达木单抗浓度高于 5 mg/l，我们假设为实现这些较低目标而减少剂量（例如，水平 > 10 mg/L 的患者的间隔直接加倍）将导致最低有效药物剂量。 我们的研究小组在 2018 年表明，在阿达木单抗水平 > 8mg/L 的患者中，通过将给药间隔延长 50% 来减少剂量并不劣于继续标准剂量。 换句话说，测量药物浓度可以帮助临床医生选择过度暴露的患者来减少阿达木单抗的剂量，而不会对临床效率产生不利影响。 我们假设治疗药物监测可以归因于更有效的剂量减少策略。 由于稳态药物浓度在治疗后 16 周内达到，我们预计可以从这一点开始减少剂量。 与仅使用疾病活动的策略相比，即治疗 6 个月后，这在治疗中更早。 从概念上讲，这样的测试可以通过两种方式改善疾病活动指导下的剂量减少：1) 可以避免由低于最小有效浓度的经验性逐渐减量（即通过反复试验）引起的燃烧，以及 2) 可以直接给予患者最小有效浓度剂量而不是经验性逐渐减少，从而节省时间和药物。 我们的目的是研究药物水平的使用是否可以归因于 RA 患者更有效的阿达木单抗剂量减少策略。 在这项研究中，我们将比较两种剂量减少策略的成本和临床效率：使用药物浓度的策略与使用疾病活动评分的策略。 我们预计“药物浓度指导”策略的直接医疗成本会更低，因为：1) 过度暴露的患者可以更及时地减少剂量，以及 2) 治疗 6 个月后阿达木单抗剂量可以进一步减少，因为我们假设阿达木单抗浓度2 mg/L 足以控制疾病。

在这个多中心、随机、开放标签的试验中，我们将评估与使用疾病活动评分的策略相比，使用药物浓度减少阿达木单抗的剂量是否可以降低医疗成本。 此外，我们将评估这两种策略的临床效率。

对阿达木单抗具有良好或中等 EULAR 反应的患者将随机分配至使用药物浓度或疾病活动评分的阿达木单抗剂量减少策略。 “药物浓度指导”组中的患者将通过使用 TDM 算法（一种新开发的算法用于确定每个患者的间隔延长）延长剂量间隔来减少阿达木单抗剂量。 如果药物谷浓度高于 5mg/L，则从第 16 周开始减量，第 16 周至第 28 周的药物浓度为 5mg/L，第 28 周至第 52 周的药物浓度为 2mg/L。 在最初的 16 周内，患者每隔一周接受 40 毫克注册剂量的阿达木单抗治疗。

如果 DAS28-CRP 低于 2.9，“疾病活动指导”组中的患者将在第 28 周减少阿达木单抗剂量。 通过将给药间隔延长至第 28 周至第 40 周每 3 周一次以及从第 40 周至第 52 周延长至每 4 周一次，可实现剂量减少。

在“疾病活动指导”组中成功将剂量间隔延长至每 4 周 40 mg 的患者以及在“药物浓度指导”组中成功延长剂量间隔并达到 2.0 mg/L 血清浓度的患者将接近参加扩展阶段（第 52-80 周）。 在获得知情同意后，患者将停用阿达木单抗，并将随访至第 80 周。

将在本研究期间收集有关疾病状态、功能、阿达木单抗血清浓度、抗药抗体和医疗费用的数据。