Ottimizzazione del farmaco Adalimumab nell'artrite reumatoide utilizzando il monitoraggio terapeutico del farmaco (ADDORA)

Dall'introduzione dei farmaci biologici in reumatologia, così come del treat-to-target (misurando l'attività della malattia e adattando il trattamento di conseguenza), la prognosi dei pazienti è notevolmente migliorata. Ovviamente, il carico del paziente dovuto all'autoiniezione o all'infusione, il rischio di eventi avversi e i costi richiedono un uso responsabile di questi agenti. Numerosi studi hanno dimostrato che un'ampia percentuale di pazienti con artrite reumatoide con un'attività di malattia bassa e stabile può ridurre la dose o interromperla senza recidiva dell'attività della malattia. Questo può essere fatto utilizzando il tapering guidato dall'attività della malattia. Gli svantaggi, tuttavia, includono un aumento del rischio di riacutizzazioni di breve durata, lo sforzo di una riduzione lenta e accurata e un rischio leggermente maggiore di danno radiografico dovuto a una maggiore attività media della malattia. Poiché la maggior parte dei farmaci biologici è caratterizzata da un'ampia variazione nella farmacocinetica tra i pazienti, il monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM), ovvero la dose basata sulla concentrazione sierica minima, potrebbe essere un approccio interessante per ridurre rapidamente la dose pur mantenendo l'efficacia clinica. Sebbene alcuni dati suggeriscano che la concentrazione minima efficace varia tra i pazienti, abbiamo dimostrato in uno studio precedente che la concentrazione sierica di adalimumab di 5 mg/L è sufficiente per la risposta iniziale ad adalimumab. Nella prima fase del trattamento, la concentrazione del farmaco deve essere sufficientemente elevata da controllare l'immunogenicità. Per controllare l'attività della malattia dopo 28 settimane, sono probabilmente sufficienti concentrazioni inferiori a 5 mg/L. Poiché circa il 70% dei pazienti ha una concentrazione di adalimumab superiore a 5 mg/l, ipotizziamo che la riduzione della dose per raggiungere questi obiettivi inferiori (ad esempio il raddoppio diretto dell'intervallo in pazienti con livelli > 10 mg/l) si tradurrà nella più bassa efficacia dose di farmaco. Il nostro gruppo di studio ha illustrato nel 2018 che la riduzione della dose estendendo l'intervallo di somministrazione del 50% non è inferiore alla continuazione della dose standard nei pazienti con livelli di adalimumab > 8 mg/L. In altre parole, la misurazione delle concentrazioni dei farmaci può aiutare i medici a selezionare i pazienti sovraesposti per ridurre la dose di adalimumab senza influire negativamente sull'efficienza clinica. Riteniamo che il monitoraggio terapeutico dei farmaci possa attribuire a una strategia di riduzione della dose più efficiente. Poiché le concentrazioni di farmaco allo stato stazionario vengono raggiunte entro 16 settimane di trattamento, ci aspettiamo che la dose possa essere ridotta da questo punto. Questo è più precoce nel trattamento rispetto alla strategia che utilizza la sola attività della malattia, vale a dire dopo 6 mesi di trattamento. Concettualmente, un test di questo tipo può migliorare la riduzione della dose guidata dall'attività della malattia in due modi: 1) si eviterebbe la riacutizzazione causata dalla riduzione empirica (ovvero attraverso tentativi ed errori) al di sotto della concentrazione minima efficace e 2) ai pazienti può essere somministrato direttamente il loro minimo efficace dose invece della riduzione empirica, risparmiando così tempo e farmaci. Il nostro obiettivo è indagare se l'uso dei livelli di farmaco può attribuire a una strategia di riduzione della dose più efficiente di adalimumab nei pazienti con AR. In questo studio confronteremo i costi e l'efficienza clinica di due strategie di riduzione della dose: una strategia che utilizza la concentrazione del farmaco rispetto a una strategia che utilizza i punteggi di attività della malattia. Prevediamo che i costi medici diretti saranno inferiori nella strategia "guidata dalla concentrazione del farmaco" perché: 1) il paziente sovraesposto può ridurre la dose più tempestivamente e, 2) la dose di adalimumab può essere ulteriormente ridotta dopo 6 mesi di trattamento poiché ipotizziamo che la concentrazione di adalimumab di 2 mg/L è sufficiente per controllare la malattia.

In questo percorso multicentrico, randomizzato e in aperto valuteremo se la riduzione della dose di adalimumab utilizzando la concentrazione del farmaco può ridurre i costi medici rispetto a una strategia che utilizza i punteggi di attività della malattia. Inoltre valuteremo l'efficacia clinica di queste due strategie.

I pazienti con una risposta EULAR buona o moderata ad adalimumab saranno randomizzati alla strategia di riduzione della dose di adalimumab utilizzando i punteggi di concentrazione del farmaco o di attività della malattia. I pazienti nel gruppo "guidato dalla concentrazione del farmaco" ridurranno la dose di adalimumab prolungando l'intervallo di dose utilizzando l'algoritmo TDM (un nuovo algoritmo sviluppato viene utilizzato per determinare il prolungamento dell'intervallo per ciascun paziente). La riduzione della dose inizierà alla settimana 16 se il livello minimo del farmaco è superiore a 5 mg/L, mirando a un livello del farmaco di 5 mg/L nella settimana 16 fino alla 28 e un livello del farmaco di 2 mg/L dalla settimana 28 alla settimana 52. Nelle prime 16 settimane i pazienti vengono trattati con adalimumab alla dose registrata di 40 mg a settimane alterne.

I pazienti nel gruppo "guidato dall'attività della malattia" ridurranno la dose di adalimumab alla settimana 28 se DAS28-CRP è inferiore a 2,9. Questa riduzione della dose sarà ottenuta estendendo l'intervallo di somministrazione a ogni 3 settimane dalle settimane 28 fino alla 40 e a ogni 4 settimane dalla settimana 40 fino alla settimana 52.

I pazienti che hanno prolungato con successo l'intervallo di dose a 40 mg ogni 4 settimane nel gruppo "guidato dall'attività della malattia" e i pazienti che hanno prolungato con successo il loro intervallo di dose e hanno raggiunto una concentrazione sierica di 2,0 mg/L nel gruppo "guidato dalla concentrazione del farmaco" saranno avvicinato per partecipare alla fase di estensione (settimana 52-80). Dopo aver ottenuto il consenso informato, i pazienti interromperanno adalimumab e saranno seguiti fino alla settimana 80.

Durante questo studio verranno raccolti dati riguardanti lo stato della malattia, il funzionamento, le concentrazioni sieriche di adalimumab, gli anticorpi anti-farmaco e i costi medici.