Оптимизация препарата адалимумаб при ревматоидном артрите с использованием терапевтического лекарственного мониторинга (ADDORA)

С момента внедрения биологических препаратов в ревматологию, а также лечения до достижения цели (измерение активности заболевания и соответствующая адаптация лечения) прогноз пациентов значительно улучшился. Очевидно, что бремя пациентов из-за самостоятельных инъекций или инфузий, риск побочных эффектов и затраты требуют ответственного использования этих препаратов. Многочисленные исследования показали, что большая часть пациентов с ревматоидным артритом со стабильно низкой активностью заболевания может снизить дозу или прекратить лечение без рецидива активности заболевания. Это можно сделать с помощью постепенного снижения активности заболевания. Недостатки, однако, включают повышенный риск кратковременных вспышек, необходимость медленного и осторожного снижения дозы и несколько больший риск рентгенологических повреждений из-за более высокой средней активности заболевания. Поскольку для большинства биологических препаратов характерны большие различия в фармакокинетике между пациентами, терапевтический лекарственный мониторинг (TDM), т.е. доза, основанная на минимальной концентрации в сыворотке, может быть привлекательным подходом для быстрого снижения дозы при сохранении клинической эффективности. Хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что минимальная эффективная концентрация различается у разных пациентов, в более раннем исследовании мы продемонстрировали, что концентрация адалимумаба в сыворотке крови 5 мг/л достаточна для первоначального ответа на адалимумаб. На первом этапе лечения концентрация препарата должна быть достаточно высокой для контроля иммуногенности. Для контроля активности болезни через 28 недель, вероятно, достаточно более низких концентраций, чем 5 мг/л. Поскольку примерно у 70% пациентов концентрация адалимумаба превышает 5 мг/л, мы предполагаем, что снижение дозы для достижения этих более низких целей (например, прямое удвоение интервала у пациентов с концентрацией > 10 мг/л) приведет к наименьшему эффективному эффекту. доза препарата. В 2018 году наша исследовательская группа продемонстрировала, что снижение дозы за счет увеличения интервала дозирования на 50% не уступает продолжению стандартной дозы у пациентов с уровнем адалимумаба > 8 мг/л. Другими словами, измерение концентрации лекарственного средства может помочь клиницистам отобрать переоблученных пациентов для снижения дозы адалимумаба без неблагоприятного влияния на клиническую эффективность. Мы утверждаем, что терапевтический мониторинг лекарств может быть связан с более эффективной стратегией снижения дозы. Поскольку равновесные концентрации препарата достигаются в течение 16 недель лечения, мы ожидаем, что с этого момента доза может быть снижена. Это происходит раньше в лечении по сравнению со стратегией, использующей только активность болезни, а именно через 6 месяцев лечения. Концептуально такой тест может улучшить снижение дозы, управляемое активностью заболевания, двумя способами: 1) можно будет избежать обострения, вызванного эмпирическим снижением дозы (т. дозу вместо эмпирического снижения, тем самым экономя время и лекарства. Наша цель — выяснить, может ли использование уровней препарата быть связано с более эффективной стратегией снижения дозы адалимумаба у пациентов с РА. В этом исследовании мы сравним затраты и клиническую эффективность двух стратегий снижения дозы: стратегии, использующей концентрацию препарата, и стратегии, использующей показатели активности заболевания. Мы ожидаем, что прямые медицинские затраты будут ниже при стратегии «управления концентрацией препарата», потому что: 1) переоблученный пациент может снизить дозу более своевременно и 2) доза адалимумаба может быть дополнительно снижена через 6 месяцев лечения, поскольку мы утверждаем, что концентрация адалимумаба 2 мг/л достаточно для борьбы с болезнью.

В этом многоцентровом рандомизированном открытом исследовании мы оценим, может ли снижение дозы адалимумаба с использованием концентрации лекарственного средства снизить медицинские расходы по сравнению со стратегией, использующей показатели активности заболевания. Кроме того, мы оценим клиническую эффективность этих двух стратегий.

Пациенты с хорошим или умеренным ответом EULAR на адалимумаб будут рандомизированы для выбора стратегии снижения дозы адалимумаба с использованием показателей концентрации препарата или активности заболевания. Пациенты в группе «контролируемой концентрации препарата» будут снижать дозу адалимумаба за счет увеличения интервала между дозами с использованием алгоритма TDM (для определения продления интервала для каждого пациента используется новый разработанный алгоритм). Снижение дозы начнется на 16-й неделе, если минимальный уровень препарата выше 5 мг/л, с целью достижения уровня препарата 5 мг/л с 16-й по 28-ю неделю и уровня препарата 2 мг/л с 28-й по 52-ю неделю. В первые 16 недель пациенты получают адалимумаб в зарегистрированной дозе 40 мг раз в две недели.

Пациентам в группе, получающей контроль активности заболевания, дозу адалимумаба уменьшат на 28-й неделе, если DAS28-CRP ниже 2,9. Это снижение дозы будет достигнуто за счет увеличения интервала дозирования до каждых 3 недель с 28-й по 40-ю неделю и до 4-х недель с 40-й по 52-ю неделю.

Пациенты, которые успешно продлили интервал между дозами до 40 мг каждые 4 недели в группе с контролем активности заболевания, и пациенты, которые успешно продлили интервал между дозами и достигли концентрации в сыворотке 2,0 мг/л в группе с контролем концентрации препарата, будут подходили к участию в расширенной фазе (неделя 52-80). После получения информированного согласия пациенты прекратят прием адалимумаба и будут наблюдаться до 80-й недели.

В ходе этого исследования будут собираться данные о статусе заболевания, функционировании, концентрациях адалимумаба в сыворотке, антилекарственных антителах и медицинских расходах.