Otimização do medicamento adalimumabe na artrite reumatóide usando monitoramento terapêutico de medicamentos (ADDORA)

Desde a introdução dos biológicos na reumatologia, bem como do tratamento para o alvo (medindo a atividade da doença e adaptando o tratamento de acordo), o prognóstico dos pacientes melhorou substancialmente. Obviamente, a sobrecarga do paciente devido à autoinjeção ou infusão, o risco de eventos adversos e os custos exigem o uso responsável desses agentes. Vários estudos mostraram que uma grande proporção de pacientes com artrite reumatóide com baixa atividade estável da doença pode diminuir sua dose ou parar sem recidiva da atividade da doença. Isso pode ser feito usando a redução gradual guiada pela atividade da doença. As desvantagens, no entanto, incluem aumento do risco de erupções de curta duração, o esforço de afinamento lento e cuidadoso e um pouco mais de risco de dano radiográfico devido à atividade média mais alta da doença. Como a maioria dos produtos biológicos é caracterizada por ampla variação na farmacocinética entre os pacientes, o monitoramento terapêutico de medicamentos (TDM), ou seja, a dose baseada na concentração sérica mínima, pode ser uma abordagem atraente para diminuir a dose rapidamente, mantendo a eficácia clínica. Embora alguns dados sugiram que a concentração efetiva mínima varie entre os pacientes, demonstramos em um estudo anterior que a concentração sérica de adalimumabe de 5 mg/L é suficiente para a resposta inicial ao adalimumabe. Na primeira fase do tratamento, a concentração do fármaco deve ser alta o suficiente para controlar a imunogenicidade. Para controlar a atividade da doença após 28 semanas, concentrações menores que 5 mg/L são provavelmente suficientes. Uma vez que cerca de 70% dos pacientes têm uma concentração de adalimumabe acima de 5 mg/l, assumimos que a redução da dose para atingir esses alvos mais baixos (por exemplo, duplicação direta do intervalo em pacientes com níveis > 10 mg/l) resultará na menor eficácia dose de droga. Nosso grupo de estudo ilustrou em 2018 que a redução da dose estendendo o intervalo de dosagem em 50% não é inferior à continuação da dose padrão em pacientes com níveis de adalimumabe > 8 mg/L. Em outras palavras, medir as concentrações de drogas pode ajudar os médicos a selecionar pacientes superexpostos para reduzir a dose de adalimumabe sem afetar adversamente a eficiência clínica. Postulamos que o monitoramento terapêutico de medicamentos pode ser atribuído a uma estratégia de redução de dose mais eficiente. Uma vez que as concentrações do fármaco no estado estacionário são alcançadas dentro de 16 semanas de tratamento, esperamos que a dose possa ser reduzida a partir desse ponto. Isso ocorre mais cedo no tratamento em comparação com a estratégia que usa apenas a atividade da doença, ou seja, após 6 meses de tratamento. Conceitualmente, tal teste pode melhorar a redução da dose guiada pela atividade da doença de duas maneiras: 1) a exacerbação causada pela redução empírica (ou seja, por tentativa e erro) abaixo da concentração efetiva mínima seria evitada e 2) os pacientes podem receber diretamente sua dose efetiva mínima dose em vez de redução empírica, economizando assim tempo e medicamentos. Nosso objetivo é investigar se o uso de níveis de drogas pode atribuir uma estratégia de redução de dose mais eficiente de adalimumabe em pacientes com AR. Neste estudo, compararemos os custos e a eficiência clínica de duas estratégias de redução de dose: uma estratégia que usa a concentração da droga versus uma estratégia que usa escores de atividade da doença. Esperamos que os custos médicos diretos sejam menores na estratégia 'guiada por concentração de medicamentos' porque: 1) o paciente superexposto pode reduzir a dose mais rapidamente e, 2) a dose de adalimumabe pode ser reduzida ainda mais após 6 meses de tratamento, pois postulamos que a concentração de adalimumabe de 2 mg/L é suficiente para controlar a doença.

Neste estudo multicêntrico, randomizado e aberto, avaliaremos se a redução da dose de adalimumabe usando a concentração do medicamento pode reduzir os custos médicos em comparação com uma estratégia usando escores de atividade da doença. Além disso, avaliaremos a eficiência clínica dessas duas estratégias.

Os pacientes com uma resposta EULAR boa ou moderada ao adalimumabe serão randomizados para a estratégia de redução da dose de adalimumabe usando a concentração do medicamento ou os escores de atividade da doença. Os pacientes no grupo 'guiado por concentração de medicamento' reduzirão a dose de adalimumabe prolongando o intervalo de dose usando o algoritmo TDM (um novo algoritmo desenvolvido é usado para determinar o prolongamento do intervalo para cada paciente). A redução da dose começará na semana 16 se o nível mínimo do medicamento for superior a 5mg/L, visando um nível de medicamento de 5mg/L na semana 16 até 28 e um nível de medicamento de 2mg/L da semana 28 até a semana 52. Nas primeiras 16 semanas, os pacientes são tratados com adalimumabe na dose registrada de 40 mg a cada duas semanas.

Os pacientes no grupo 'guiado pela atividade da doença' reduzirão a dose de adalimumabe na semana 28 se DAS28-CRP for menor que 2,9. Esta redução de dose será alcançada estendendo o intervalo de dosagem a cada 3 semanas nas semanas 28 até 40 e a cada 4 semanas a partir da semana 40 até a semana 52.

Os pacientes que prolongaram com sucesso o intervalo entre as doses para 40 mg a cada 4 semanas no grupo 'guiado pela atividade da doença' e os pacientes que prolongaram com sucesso o intervalo entre as doses e atingiram uma concentração sérica de 2,0 mg/L no grupo 'guiado pela concentração do medicamento' serão abordado para participar da fase de extensão (semana 52-80). Após a obtenção do consentimento informado, os pacientes descontinuarão o adalimumabe e serão acompanhados até a semana 80.

Dados sobre o estado da doença, funcionamento, concentrações séricas de adalimumabe, anticorpos antidrogas e custos médicos serão coletados durante este estudo.