Léková optimalizace adalimumabu u revmatoidní artritidy pomocí terapeutického monitorování léků (ADDORA)

Od zavedení biologik do revmatologie, stejně jako léčby-k-cíl (měření aktivity onemocnění a přizpůsobení léčby podle toho) se prognóza pacientů podstatně zlepšila. Je zřejmé, že zátěž pacienta v důsledku samoinjekce nebo infuze, riziko nežádoucích účinků a náklady vyžadují odpovědné používání těchto látek. Mnoho studií ukázalo, že velká část pacientů s revmatoidní artritidou se stabilně nízkou aktivitou onemocnění může snížit dávku nebo ukončit léčbu bez relapsu aktivity onemocnění. Toho lze dosáhnout pomocí zužování řízeného aktivitou onemocnění. Mezi nevýhody však patří zvýšené riziko vzplanutí s krátkou životností, snaha pomalu a opatrně se zužovat a poněkud větší riziko radiografického poškození v důsledku vyšší průměrné aktivity onemocnění. Protože většina biologických léčiv je charakterizována velkými rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty, terapeutické monitorování léčiv (TDM), tj. dávka založená na minimální koncentraci v séru, může být atraktivním přístupem k rychlému snížení dávky při zachování klinické účinnosti. Ačkoli některá data naznačují, že minimální účinná koncentrace se mezi pacienty liší, v dřívější studii jsme prokázali, že koncentrace adalimumabu v séru 5 mg/l je dostatečná pro počáteční odpověď na adalimumab. V první fázi léčby musí být koncentrace léčiva dostatečně vysoká, aby byla kontrolována imunogenicita. Ke kontrole aktivity onemocnění po 28 týdnech pravděpodobně postačují nižší koncentrace než 5 mg/l. Protože přibližně 70 % pacientů má koncentraci adalimumabu vyšší než 5 mg/l, předpokládáme, že snížení dávky k dosažení těchto nižších cílů (například přímé zdvojnásobení intervalu u pacientů s hladinami > 10 mg/l) povede k nejnižší účinné dávka léku. Naše studijní skupina v roce 2018 prokázala, že snížení dávky prodloužením dávkovacího intervalu o 50 % není horší než pokračování ve standardní dávce u pacientů s hladinami adalimumabu > 8 mg/l. Jinými slovy, měření koncentrací léčiva může lékařům pomoci vybrat přeexponované pacienty ke snížení dávky adalimumabu bez nepříznivého ovlivnění klinické účinnosti. Domníváme se, že terapeutické monitorování léků lze připsat účinnější strategii snižování dávky. Vzhledem k tomu, že ustálených koncentrací léčiva je dosaženo během 16 týdnů léčby, očekáváme, že od tohoto bodu lze dávku snížit. To je v léčbě dříve ve srovnání se strategií využívající samotnou aktivitu onemocnění, konkrétně po 6 měsících léčby. Koncepčně může takový test zlepšit snížení dávky řízené aktivitou onemocnění dvěma způsoby: 1) vzplanutí způsobenému empirickým zužováním (tj. pomocí pokusů a omylů) pod minimální účinnou koncentraci by se zabránilo, a 2) pacientům lze přímo poskytnout jejich minimální účinnou dávku namísto empirického snižování, čímž šetří čas a léky. Naším cílem je prozkoumat, zda použití hladin léku může připsat účinnější strategii snižování dávky adalimumabu u pacientů s RA. V této studii porovnáme náklady a klinickou účinnost dvou strategií snižování dávky: strategie využívající koncentraci léčiva versus strategie využívající skóre aktivity onemocnění. Očekáváme, že přímé náklady na léčbu budou nižší ve strategii „řízené koncentrací léku“, protože: 1) přeexponovaný pacient může snížit dávku včas a 2) dávku adalimumabu lze dále snížit po 6 měsících léčby, protože předpokládáme, že koncentrace adalimumabu 2 mg/l postačuje ke kontrole onemocnění.

V této multicentrické, randomizované, otevřené stezce vyhodnotíme, zda snížení dávky adalimumabu pomocí koncentrace léku může snížit náklady na léčbu ve srovnání se strategií využívající skóre aktivity onemocnění. Dále budeme hodnotit klinickou účinnost těchto dvou strategií.

Pacienti s dobrou nebo střední odpovědí EULAR na adalimumab budou randomizováni ke strategii snižování dávky adalimumabu pomocí skóre koncentrace léčiva nebo aktivity onemocnění. Pacienti ve skupině „řízená koncentrací léku“ sníží dávku adalimumabu prodloužením dávkovacího intervalu pomocí algoritmu TDM (k určení prodloužení intervalu u každého pacienta se používá nově vyvinutý algoritmus). Snížení dávky začne v týdnu 16, pokud je minimální hladina léku vyšší než 5 mg/l, s cílem dosáhnout hladiny léku 5 mg/l v týdnu 16 až 28 a hladina léku 2 mg/l od týdne 28 do týdne 52. V prvních 16 týdnech jsou pacienti léčeni adalimumabem v registrované dávce 40 mg každý druhý týden.

Pacienti ve skupině „řízené aktivitou onemocnění“ sníží dávku adalimumabu v týdnu 28, pokud je DAS28-CRP nižší než 2,9. Tohoto snížení dávky bude dosaženo prodloužením dávkovacího intervalu na každé 3 týdny v týdnech 28 až 40 a na každé 4 týdny od týdne 40 do týdne 52.

Pacienti, kteří úspěšně prodloužili interval mezi dávkami na 40 mg každé 4 týdny ve skupině „řízené aktivitou onemocnění“, a pacienti, kteří úspěšně prodloužili interval dávky a dosáhli sérové ​​koncentrace 2,0 mg/l ve skupině „řízené koncentrací léčiva“, budou přistoupil k účasti na fázi rozšíření (52.–80. týden). Po obdržení informovaného souhlasu pacienti vysadí adalimumab a budou sledováni až do 80. týdne.

Během této studie budou shromážděny údaje týkající se stavu onemocnění, fungování, sérových koncentrací adalimumabu, protilátek proti léčivům a nákladů na léčbu.