Adalimumab Geneesmiddelenoptimalisatie bij reumatoïde artritis met behulp van therapeutische geneesmiddelenbewaking (ADDORA)

Sinds de introductie van biologische middelen in de reumatologie, evenals treat-to-target (het meten van ziekteactiviteit en daarop aanpassen van de behandeling) is de prognose van patiënten aanzienlijk verbeterd. Het is duidelijk dat de belasting van de patiënt door zelfinjectie of infusie, het risico op bijwerkingen en de kosten een verantwoord gebruik van deze middelen vereisen. Meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat een groot deel van de patiënten met reumatoïde artritis met een stabiel lage ziekteactiviteit hun dosis kan afbouwen of stoppen zonder terugval van ziekteactiviteit. Dit kan worden gedaan door gebruik te maken van disease activity-guided tapering. Nadelen zijn echter onder meer een verhoogd risico op kortdurende opflakkeringen, de inspanning van langzaam en voorzichtig afbouwen en iets meer risico op radiografische schade als gevolg van een hogere gemiddelde ziekteactiviteit. Aangezien de meeste biologische geneesmiddelen worden gekenmerkt door een grote variatie in farmacokinetiek tussen patiënten, kan therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM), d.w.z. dosis gebaseerd op dalconcentratie in het serum, een aantrekkelijke benadering zijn om de dosis snel te verlagen terwijl de klinische werkzaamheid behouden blijft. Hoewel sommige gegevens suggereren dat de minimale effectieve concentratie varieert tussen patiënten, hebben we in een eerder onderzoek aangetoond dat een serumconcentratie van adalimumab van 5 mg/l voldoende is voor een initiële respons op adalimumab. In de eerste fase van de behandeling moet de geneesmiddelconcentratie hoog genoeg zijn om de immunogeniciteit onder controle te houden. Om de ziekteactiviteit na 28 weken onder controle te krijgen, zijn waarschijnlijk lagere concentraties dan 5 mg/L voldoende. Aangezien ongeveer 70% van de patiënten een adalimumabconcentratie van meer dan 5 mg/l heeft, gaan we ervan uit dat dosisverlaging om deze lagere doelen te bereiken (bijvoorbeeld directe verdubbeling van het interval bij patiënten met niveaus > 10 mg/l) zal resulteren in de laagste effectieve medicijn dosis. Onze studiegroep illustreerde in 2018 dat dosisverlaging door verlenging van het doseringsinterval met 50% niet onderdoet voor voortzetting van de standaarddosis bij patiënten met adalimumabspiegels > 8 mg/L. Met andere woorden, het meten van medicijnconcentraties kan clinici helpen om overbelichte patiënten te selecteren om de dosis adalimumab te verlagen zonder de klinische efficiëntie nadelig te beïnvloeden. We stellen dat therapeutische medicijnmonitoring kan bijdragen aan een efficiëntere strategie voor dosisverlaging. Aangezien binnen 16 weken na behandeling steady-state concentraties van het geneesmiddel worden bereikt, verwachten we dat de dosis vanaf dit punt kan worden verlaagd. Dit is eerder in de behandeling vergeleken met de strategie waarbij alleen ziekteactiviteit wordt gebruikt, namelijk na 6 maanden behandeling. Conceptueel gezien kan zo'n test geleide dosisreductie op ziekteactiviteit op twee manieren verbeteren: 1) affakkelen veroorzaakt door empirisch afbouwen (d.w.z. door vallen en opstaan) onder de minimale effectieve concentratie zou worden vermeden, en 2) patiënten kunnen direct hun minimale effectieve dosis krijgen toegediend. dosis in plaats van empirisch afbouwen, waardoor tijd en medicijnen worden bespaard. Ons doel is om te onderzoeken of het gebruik van medicijnniveaus kan bijdragen aan een efficiëntere dosisverlagingsstrategie van adalimumab bij patiënten met RA. In deze studie zullen we de kosten en klinische efficiëntie van twee strategieën voor dosisverlaging vergelijken: een strategie die gebruikmaakt van geneesmiddelconcentratie versus een strategie die gebruikmaakt van ziekteactiviteitsscores. We verwachten dat de directe medische kosten lager zullen zijn in de strategie 'geleide medicijnconcentratie' omdat: 1) een overbelichte patiënt de dosis sneller kan verlagen en 2) de adalimumab-dosis verder kan worden verlaagd na 6 maanden behandeling, aangezien we stellen dat de adalimumab-concentratie van 2 mg/L is voldoende om de ziekte onder controle te krijgen.

In dit multicenter, gerandomiseerde, open-label onderzoek zullen we evalueren of dosisverlaging van adalimumab door middel van geneesmiddelconcentratie de medische kosten kan verlagen in vergelijking met een strategie die gebruikmaakt van ziekteactiviteitsscores. Verder zullen we de klinische efficiëntie van deze twee strategieën evalueren.

Patiënten met een goede of matige EULAR-respons op adalimumab zullen worden gerandomiseerd naar de adalimumab-dosisverlagingsstrategie op basis van geneesmiddelconcentratie- of ziekteactiviteitsscores. Patiënten in de groep 'geneesmiddelconcentratie geleid' zullen de dosis adalimumab verlagen door het dosisinterval te verlengen met behulp van het TDM-algoritme (een nieuw ontwikkeld algoritme wordt gebruikt om de intervalverlenging voor elke patiënt te bepalen). De dosisverlaging begint in week 16 als de dalwaarde van het geneesmiddel hoger is dan 5 mg/L, waarbij wordt gestreefd naar een geneesmiddelspiegel van 5 mg/L in week 16 tot 28 en een geneesmiddelspiegel van 2 mg/L van week 28 tot week 52. In de eerste 16 weken worden patiënten behandeld met adalimumab in een geregistreerde dosis van 40 mg eenmaal per twee weken.

Patiënten in de groep 'ziekteactiviteit begeleid' verlagen de dosis adalimumab in week 28 als DAS28-CRP lager is dan 2,9. Deze dosisverlaging wordt bereikt door het doseringsinterval te verlengen tot elke 3 weken in week 28 tot en met 40 en tot elke 4 weken van week 40 tot en met week 52.

Patiënten die met succes het doseringsinterval hebben verlengd tot 40 mg elke 4 weken in de groep 'ziekteactiviteit begeleid' en patiënten die met succes hun doseringsinterval hebben verlengd en een serumconcentratie van 2,0 mg/l hebben bereikt in de groep 'geneesmiddelconcentratie geleid' zullen worden benaderd om deel te nemen aan de verlengingsfase (week 52-80). Nadat geïnformeerde toestemming is verkregen, stoppen patiënten met adalimumab en worden ze gevolgd tot week 80.

Tijdens dit onderzoek zullen gegevens worden verzameld over ziektestatus, functioneren, serumconcentraties van adalimumab, antistoffen tegen geneesmiddelen en medische kosten.