Evaluering af fire afføringsmetoder kombineret med Xpert MTB/RIF Ultra til diagnose af intrathorax pædiatrisk TB (TB-Speed ​​- Afføringsbehandling)

Dette er en diagnostisk undersøgelse, der evaluerer den diagnostiske nøjagtighed af Ultra-assayet i afføring med et to-trins sekventielt design, der starter som en kohorte af børn med formodet TB beriget i et andet trin med ultrapositive TB-tilfælde på respiratorisk prøve. Det er både et supplement til TB-Speed ​​HIV (C18-27) og TB-Speed ​​SAM (C18-28) undersøgelserne og en undersøgelse, der indskriver børn fra rutine, der ikke er tilmeldt disse to undersøgelser.

Dette design blev valgt for at være i stand til at evaluere sensitiviteten og specificiteten af ​​Ultra-assayet i en mindre prøvestørrelse, som normalt kræves af et "klassisk" prospektivt kohortedesign og undgå bias af overvurdering af sensitiviteten, der klassisk er forbundet med case-kontrollen design. For hurtigt at generere data om passende afføringsbehandlingsmetode og bidrage til de planlagte WHO-anbefalinger for ultratest af afføring (forventet 2. semester 2020), vil et to-trins sekventielt design blive brugt. Faktisk vil man vide, at i gennemsnit kun 10-15 % af børn med formodet TB i et lokalsamfundsbaseret miljø vil blive bekræftet, for at nå stikprøvestørrelsen af ​​bekræftede tilfælde til evaluering af følsomhed, 7 til 10 gange flere børn med formodet TB skal tilmeldes et fremtidigt design. På den anden side ville antallet af børn med formodet TB ikke bekræftet med TB til estimering af specificiteten blive nået meget tidligere. Baseret på de tidligere undersøgelsesresultater er det desuden kendt, at specificiteten af ​​Xpert MTB/RIF-assay i afføring er høj (99 % CI:98-99;), hvilket ville resultere i en relativt lille prøvestørrelse til at evaluere specificiteten af Ultra i afføring.

Under den første fase vil efterforskerne tilbyde at tilslutte sig alle på hinanden følgende formodede TB-tilfælde, der præsenteres på undersøgelsessteder, for at estimere specificitet med den forventede præcision og beregne et foreløbigt sensitivitetsestimat. Under den anden fase vil efterforskerne kun blive ved med at tilmelde dem fra TB Speed-undersøgelser og rutinemæssig behandling, som er Xpert-positive på luftvejsprøver for at estimere følsomheden med den forventede præcision.

Dette to-trins sekventielle design, der først estimerer specificitet og derefter sensitivitet, er blevet beskrevet af Wruck et al. som en effektiv måde at validere diagnostiske test på, når forekomsten af ​​sygdommen er lav. Det ville ikke være muligt fortløbende at indskrive alle børn med formodet TB for at beskrive en forventet sensitivitet på 60 % med 10 % præcision, da dette ville kræve over 900 patienter, hvoraf cirka 800 ville være kulturnegative. I den to-trinsproces, der er beskrevet af Wruck, udvælges kun positive standardprøver fra den oprindelige population i trin 2. Efterforskerne tilpassede dette design til TB-konteksten, da dyrkningsresultater kun vil være tilgængelige efter tilmelding (og hvis barnet er positivt). , først efter at barnet er påbegyndt behandling), og derfor udvælges kun dem, der er ultrapositive på respiratoriske prøver til den anden kohorte som en måde at berige undersøgelsespopulationen med en subpopulation, der har en højere TB-prævalenssandsynlighed, før deres sande sygdomsstatus er bekræftet. Andre sammenlignelige diagnostiske undersøgelser har enten brugt større ressourcer til at inkludere større prøvestørrelser eller har tyet til at rapportere upræcise skøn over følsomhed. Så vidt vi ved, er dette en relativt unik tilgang til undersøgelsesdesign til nøjagtighedsstudier med få offentliggjorte eksempler.

Med et sådant design bør der ikke være nogen skævhed i evalueringen af ​​specificiteten på samme måde som et klassisk prospektivt design, fordi denne evaluering kun vil blive udført blandt konsekutivt tilmeldte børn med formodet TB. Sensitivitetsestimaterne kan muligvis ikke generaliseres til alle kulturbekræftede TB-børn på grund af prøvetagningsmetoden. Xpert positive børn vil være mere tilbøjelige til at have højere biologiske belastninger, hvilket forårsager en mulig inflation af følsomheden. Imidlertid vil resultaterne give værdifuld information om variationer af følsomhed for de forskellige afføringsmetoder inden for denne population.

En foreløbig analyse vil blive udført efter afslutningen af ​​den potentielle kohorte for at beskrive specificitet og foreløbige resultater af sensitiviteten og overensstemmelsen mellem behandlingsmetoderne. Rekruttering af deltagere vil ikke blive sat i bero under interimanalysen. En endelig analyse vil blive udført i slutningen af ​​undersøgelsen for at beskrive sensitivitet såvel som de sekundære endepunkter.