Bewertung von vier Stuhlverarbeitungsmethoden in Kombination mit Xpert MTB/RIF Ultra zur Diagnose von intrathorakaler pädiatrischer TB (TB-Speed ​​- Stuhlverarbeitung)

Dies ist eine diagnostische Studie, die die diagnostische Genauigkeit des Ultra-Assays im Stuhl mit einem zweistufigen sequentiellen Design bewertet, beginnend mit einer Kohorte von Kindern mit mutmaßlicher TB, angereichert in einer zweiten Stufe mit ultra-positiven TB-Fällen in Atemwegsproben. Es handelt sich sowohl um eine Zusatzstudie zu den Studien TB-Speed ​​HIV (C18-27) und TB-Speed ​​SAM (C18-28) als auch um eine Studie, in die Kinder aus der Routine aufgenommen werden, die nicht in diese beiden Studien aufgenommen wurden.

Dieses Design wurde gewählt, um die Sensitivität und Spezifität des Ultra-Assays in einer kleineren Stichprobengröße bewerten zu können, die normalerweise von einem „klassischen“ prospektiven Kohortendesign benötigt wird, und um die Tendenz einer Überschätzung der Sensitivität zu vermeiden, die klassischerweise mit der Fallkontrolle verbunden ist Design. Um schnell Daten über geeignete Stuhlverarbeitungsverfahren zu generieren und zu den geplanten WHO-Empfehlungen für Stuhl-Ultra-Tests (voraussichtlich 2. Semester 2020) beizutragen, wird ein zweistufiges sequentielles Design verwendet. In der Tat, wenn man weiß, dass im Durchschnitt nur 10-15 % der Kinder mit Verdacht auf TB in einer gemeinschaftsbasierten Umgebung bestätigt werden, um die Stichprobengröße der bestätigten Fälle für die Bewertung der Empfindlichkeit zu erreichen, 7- bis 10-mal mehr Kinder mit Verdacht auf TB TB müsste in einem prospektiven Design registriert werden. Andererseits würde die Zahl der Kinder mit mutmaßlicher TB ohne bestätigte TB für die Abschätzung der Spezifität deutlich früher erreicht werden. Darüber hinaus ist auf der Grundlage früherer Studienergebnisse bekannt, dass die Spezifität des Xpert MTB/RIF-Assays im Stuhl hoch ist (99 % CI: 98-99;), was zu einer relativ kleinen Probengröße zur Bewertung der Spezifität führen würde des Ultra im Stuhl.

In der ersten Phase bieten die Prüfärzte an, alle aufeinanderfolgenden mutmaßlichen TB-Fälle, die sich an den Studienzentren vorstellen, zusammenzuführen, um die Spezifität mit der erwarteten Genauigkeit abzuschätzen und eine vorläufige Sensitivitätsschätzung zu berechnen. Während der zweiten Phase werden die Ermittler weiterhin nur diejenigen aus TB-Speed-Studien und der Routineversorgung einschreiben, die bei Atemproben Xpert-positiv sind, um die Sensitivität mit der erwarteten Genauigkeit abzuschätzen.

Dieses zweistufige sequentielle Design, bei dem zuerst die Spezifität und dann die Sensitivität geschätzt wird, wurde von Wruck et al. als effiziente Methode zur Validierung diagnostischer Tests, wenn die Prävalenz der Krankheit gering ist. Es wäre nicht möglich, alle Kinder mit Verdacht auf TB nacheinander aufzunehmen, um eine erwartete Sensitivität von 60 % mit 10 % Genauigkeit zu beschreiben, da dies über 900 Patienten erfordern würde, von denen etwa 800 kulturell negativ wären. In dem von Wruck beschriebenen zweistufigen Verfahren werden in Stufe 2 nur Referenzstandard-positive Proben aus der ursprünglichen Population ausgewählt. Die Ermittler passten dieses Design an den TB-Kontext an, da Kulturergebnisse nur nach der Registrierung verfügbar sind (und wenn das Kind positiv ist). , erst nachdem das Kind mit der Behandlung begonnen hat), daher werden für die zweite Kohorte nur diejenigen ausgewählt, die bei Atemwegsproben ultrapositiv sind, um die Studienpopulation mit einer Subpopulation anzureichern, die eine höhere TB-Prävalenzwahrscheinlichkeit aufweist, bevor ihr wahrer Krankheitsstatus vorliegt Bestätigt. Andere vergleichbare diagnostische Studien haben entweder größere Ressourcen verwendet, um größere Stichprobenumfänge einzubeziehen, oder haben sich darauf verlegt, ungenaue Schätzungen der Sensitivität anzugeben. Unseres Wissens nach ist dies ein relativ einzigartiger Ansatz zum Studiendesign für Genauigkeitsstudien mit wenigen veröffentlichten Beispielen.

Bei einem solchen Design sollte es ähnlich wie bei einem klassischen prospektiven Design keine Voreingenommenheit bei der Bewertung der Spezifität geben, da diese Bewertung nur bei nacheinander eingeschriebenen Kindern mit mutmaßlicher TB durchgeführt wird. Die Sensitivitätsschätzungen sind aufgrund des Stichprobenansatzes möglicherweise nicht auf alle kulturell bestätigten TB-Kinder verallgemeinerbar. Xpert-positive Kinder haben mit größerer Wahrscheinlichkeit eine höhere biologische Belastung, was zu einer möglichen Inflation der Empfindlichkeit führen kann. Die Ergebnisse werden jedoch wertvolle Informationen über Variationen der Empfindlichkeit der verschiedenen Stuhlverarbeitungsmethoden innerhalb dieser Population liefern.

Nach Abschluss der prospektiven Kohorte wird eine Zwischenanalyse durchgeführt, um die Spezifität und vorläufige Ergebnisse der Sensitivität und der Übereinstimmung zwischen den Verarbeitungsmethoden zu beschreiben. Die Rekrutierung von Teilnehmern wird während der Zwischenanalyse nicht ausgesetzt. Am Ende der Studie wird eine abschließende Analyse durchgeführt, um die Sensitivität sowie die sekundären Endpunkte zu beschreiben.