Evaluatie van vier ontlastingsverwerkingsmethoden in combinatie met Xpert MTB/RIF Ultra voor de diagnose van intrathoracale pediatrische tuberculose (TB-Speed ​​- ontlastingsverwerking)

Dit is een diagnostisch onderzoek ter evaluatie van de diagnostische nauwkeurigheid van de Ultra-assay in ontlasting met een sequentieel ontwerp in twee fasen, beginnend als een cohort van kinderen met vermoedelijke tbc, verrijkt in een tweede fase met ultrapositieve tbc-gevallen op respiratoire monsters. Het is zowel een aanvulling op de TB-Speed ​​HIV- (C18-27)- als de TB-Speed ​​SAM-studies (C18-28) en een studie waarbij kinderen uit de routine worden ingeschreven die niet in die twee studies zijn opgenomen.

Dit ontwerp is gekozen om de sensitiviteit en specificiteit van de Ultra-assay te kunnen evalueren in een kleinere steekproefomvang die gewoonlijk vereist is voor een "klassiek" prospectief cohortontwerp en om de vertekening van overschatting van de gevoeligheid die klassiek wordt geassocieerd met de case-control te vermijden. ontwerp. Om snel gegevens te genereren over de juiste verwerkingsmethode voor ontlasting, en om bij te dragen aan de geplande WHO-aanbevelingen voor Ultra-testen op ontlasting (verwacht tweede semester 2020), zal een sequentieel ontwerp in twee fasen worden gebruikt. Wetende dat gemiddeld slechts 10-15% van de kinderen met vermoedelijke tuberculose in een gemeenschapsomgeving zal worden bevestigd, om de steekproefomvang van bevestigde gevallen te bereiken voor de evaluatie van gevoeligheid, 7 tot 10 keer meer kinderen met vermoedelijke tuberculose TB zou moeten worden ingeschreven in een prospectief ontwerp. Aan de andere kant zou het aantal kinderen met vermoedelijke tuberculose zonder bevestigde tuberculose voor de schatting van de specificiteit veel eerder worden bereikt. Bovendien is op basis van de eerdere onderzoeksresultaten bekend dat de specificiteit van de Xpert MTB/RIF-assay in ontlasting hoog is (99% CI:98-99;), wat zou resulteren in een relatief kleine steekproefomvang om de specificiteit te evalueren van de Ultra in ontlasting.

Tijdens de eerste fase zullen de onderzoekers aanbieden om alle opeenvolgende vermoedelijke tbc-gevallen die zich op onderzoekslocaties presenteren, samen te voegen om de specificiteit met de verwachte precisie in te schatten en een voorlopige gevoeligheidsschatting te berekenen. Tijdens de tweede fase zullen de onderzoekers alleen degenen uit TB Speed-onderzoeken en routinezorg blijven inschrijven die Xpert-positief zijn op ademhalingsmonsters om de gevoeligheid met de verwachte precisie in te schatten.

Dit tweetraps sequentiële ontwerp dat eerst de specificiteit en vervolgens de gevoeligheid schat, is beschreven door Wruck et al. als een efficiënte manier om diagnostische tests te valideren wanneer de prevalentie van de ziekte laag is. Het zou niet haalbaar zijn om achtereenvolgens alle kinderen met vermoedelijke tuberculose te rekruteren om een ​​verwachte gevoeligheid van 60% met een nauwkeurigheid van 10% te beschrijven, aangezien hiervoor meer dan 900 patiënten nodig zouden zijn, waarvan er ongeveer 800 kweeknegatief zouden zijn. In het door Wruck beschreven proces in twee fasen worden in fase 2 alleen positieve standaardmonsters van de oorspronkelijke populatie geselecteerd. De onderzoekers hebben dit ontwerp aangepast aan de tbc-context, aangezien kweekresultaten pas beschikbaar zullen zijn na inschrijving (en als het kind positief is). , alleen nadat het kind met de behandeling is begonnen), waardoor alleen degenen worden geselecteerd die ultrapositief zijn op ademhalingsmonsters voor het tweede cohort als een manier om de onderzoekspopulatie te verrijken met een subpopulatie met een hogere kans op tbc-prevalentie, voordat hun werkelijke ziektestatus wordt vastgesteld bevestigd. Andere vergelijkbare diagnostische onderzoeken hebben meer middelen gebruikt om grotere steekproeven op te nemen of hebben hun toevlucht genomen tot het rapporteren van onnauwkeurige schattingen van gevoeligheid. Voor zover wij weten, is dit een relatief unieke benadering om ontwerp voor nauwkeurigheidsstudies te bestuderen, met weinig gepubliceerde voorbeelden.

Met een dergelijke opzet mag er geen vooringenomenheid zijn bij de evaluatie van de specificiteit, vergelijkbaar met een klassieke prospectieve opzet, omdat deze evaluatie alleen zal worden uitgevoerd onder achtereenvolgens ingeschreven kinderen met vermoedelijke tbc. Vanwege de steekproefbenadering zijn de sensitiviteitsschattingen mogelijk niet generaliseerbaar naar alle in cultuur bevestigde tbc-kinderen. Xpert-positieve kinderen hebben meer kans op een hogere biologische belasting, wat een mogelijke inflatie van de gevoeligheid veroorzaakt. De resultaten zullen echter waardevolle informatie opleveren over variaties in gevoeligheden van de verschillende methoden voor het verwerken van ontlasting binnen deze populatie.

Na voltooiing van het prospectieve cohort zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd om specificiteit en voorlopige resultaten van de gevoeligheid en de overeenstemming tussen de verwerkingsmethoden te beschrijven. Tijdens de tussentijdse analyse wordt de werving van deelnemers niet stopgezet. Aan het einde van het onderzoek zal een eindanalyse worden uitgevoerd om zowel de gevoeligheid als de secundaire eindpunten te beschrijven.