Analgetikastudiet i København (COPANA)

Fosterets gonadale udvikling er afgørende for voksnes reproduktive sundhed. Eksperimentelle undersøgelser tyder stærkt på, at moderens brug af milde analgetika (f. paracetamol og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) under graviditet påvirker fosterets gonadale udvikling med mulige alvorlige reproduktive konsekvenser.

Hos gnavere er paracetamol og NSAID'er administreret i terapeutiske doser tidligt og midt i graviditeten hormonforstyrrende i fosteret, hvilket forårsager nedsat prostaglandinsyntese og forsinket overgang fra kimcellemitose til meiose, hvilket resulterer i føtal kimcelleapoptose i både kvindelige og mandlige gonader. Kvindelige afkom blev født med reduceret ovarievægt og med hensyn til reduktion (40-50%) i antallet af ovariefollikler. Hunnerne er født med et defineret antal follikler, der udtømmes gennem deres reproduktive levetid, hvilket uundgåeligt fører til overgangsalderen. Etablering af den primordiale follikelpulje under fosterlivet er derfor afgørende for kvindelig reproduktiv sundhed, og forstyrrelse af denne proces har vigtige og varige konsekvenser. Selvom spermatogenese ikke er begrænset til fosterlivet, er væsentlige aspekter af mandlig gonadal udvikling stramt reguleret in utero og hos gnavere, der udsættes for milde analgetika, forårsager nedsat testosteronproduktion og nedsat fertilitet hos mandligt afkom.

I voksenalderen udviste eksponerede dyr længere tid til at blive gravide og fødte færre pubber pr. kuld sammenlignet med kontroller. Desuden tyder undersøgelser af gnavere på, at skadelige reproduktionseffekter hos både hanner og hunner overføres til næste generation, hvilket indikerer ændret genetisk programmering, dvs. epigenetiske ændringer.

Analgetika sælges i håndkøb og op til 56% af gravide kvinder bruger milde smertestillende midler under graviditeten. Biotilgængeligheden af ​​acetaminophen er høj (ca. 90 %), og den reaktive metabolit passerer frit over moderkagen til fosteret.

Faldende fertilitet er blevet et voksende problem i udviklingslandene, hvilket potentielt kan resultere i alvorlige socioøkonomiske udfordringer.

Den anogenitale afstand (AGD) er defineret som afstanden fra anus til genital tuberkel og er stærkt påvirket af androgener i fosterlivet, hvilket resulterer i en længere AGD hos mænd end hos kvinder.

AGD har vist sig at være en følsom markør for androgeneksponering i fosterlivet og forbliver den mest følsomme parameter ved evaluering af prænatal eksponering for hormonforstyrrende miljøagenser. Derfor er AGD blevet identificeret som et endepunkt i US Environmental Protection Agencys retningslinjer for reproduktionstoksicitetsundersøgelser.

Hos mennesker var brug af milde analgetika i første og andet trimester forbundet med reduceret mandlig AGD, medfødt kryptorkisme og hypospadi, hvilket tyder på utilstrækkelig androgen virkning. Hos mandlige spædbørn født med hypospadi kan reduktionen i AGD ses så tidligt som i tredje trimester, hvor føtal AGD er under den femte percentil sammenlignet med normative føtal AGD-data. Således kan føtal AGD hjælpe med tidlig påvisning af utilstrækkelig androgen virkning og genitale abnormiteter.

I voksenlivet kan konsekvenserne være nedsat testosteronproduktion, sub- og infertilitet samt testikelkræft.

Vurdering af reproduktiv funktion i det tidlige liv - minipubertet Minipubertet er et begreb, der bruges til at beskrive den forbigående aktivering af hypothalamus-hypofyse-gonadal (HPG) aksen under spædbarnsalderen hos både drenge og piger og er et vindue af muligheder for også at diagnosticere endokrine lidelser som fremtidig reproduktiv funktion. Reproduktive hormoner udøver virkninger på målvævet, hvilket resulterer i follikelmodning, vækst af brystvæv og fortykkelse af livmoderens endometrium (hun) samt testikel- og penisvækst (mænd). Minipuberteten efterfølges af en hvileperiode i midten af ​​barndommen indtil pubertal reaktivering af HPG-aksen ved pubertetstart.

Til dato har ingen prospektive humane undersøgelser vurderet effekten af ​​analgetisk eksponering på reproduktiv funktion. De få retrospektive undersøgelser, der er publiceret, er hæmmet af recall bias og/eller mangel på grundig reproduktionsvurdering, og ingen undersøgelser har i detaljer vurderet den humane kvindelige reproduktive funktion efter brug af milde analgetika under graviditeten.