Die Kopenhagener Analgetikastudie (COPANA)

Die Entwicklung der fetalen Keimdrüsen ist für die reproduktive Gesundheit des Erwachsenen von entscheidender Bedeutung. Experimentelle Studien deuten stark darauf hin, dass die mütterliche Anwendung milder Analgetika (z. B. Paracetamol und nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) während der Schwangerschaft beeinträchtigen die Entwicklung der fetalen Gonaden und können schwerwiegende Auswirkungen auf die Fortpflanzung haben.

Bei Nagetieren wirken sich Paracetamol und NSAIDs, die in therapeutischen Dosen zu Beginn und in der Mitte der Schwangerschaft verabreicht werden, auf das endokrine System des Fötus aus, was zu einer verringerten Prostaglandinsynthese und einem verzögerten Übergang von der Keimzellmitose zur Meiose führt, was zur Apoptose der fetalen Keimzellen sowohl in den weiblichen als auch in den männlichen Keimdrüsen führt. Weibliche Nachkommen wurden mit reduziertem Gewicht der Eierstöcke und einer erheblichen Verringerung (40–50 %) der Anzahl der Eierstockfollikel geboren. Frauen werden mit einer definierten Anzahl von Follikeln geboren, die im Laufe ihrer reproduktiven Lebensspanne abnehmen, was unweigerlich zur Menopause führt. Die Etablierung des Urfollikelpools während des fötalen Lebens ist daher für die reproduktive Gesundheit der Frau von wesentlicher Bedeutung, und eine Störung dieses Prozesses hat wichtige und dauerhafte Folgen. Obwohl die Spermatogenese nicht auf das fötale Leben beschränkt ist, werden wesentliche Aspekte der männlichen Keimdrüsenentwicklung in der Gebärmutter streng reguliert, und bei Nagetieren führt die Exposition gegenüber milden Analgetika zu einer verminderten Testosteronproduktion und einer verminderten Fruchtbarkeit bei männlichen Nachkommen.

Im Erwachsenenalter dauerte es bei exponierten Tieren länger, schwanger zu werden, und sie brachten im Vergleich zu Kontrolltieren weniger Junge pro Wurf zur Welt. Darüber hinaus deuten Studien an Nagetieren darauf hin, dass sowohl bei Männern als auch bei Frauen negative Auswirkungen auf die Fortpflanzung an die nächste Generation weitergegeben werden, was auf eine veränderte genetische Programmierung, d. h. epigenetische Veränderungen, hinweist.

Analgetika werden rezeptfrei verkauft und bis zu 56 % der schwangeren Frauen verwenden während der Schwangerschaft milde Analgetika. Die Bioverfügbarkeit von Paracetamol ist hoch (ca. 90 %), und der reaktive Metabolit gelangt ungehindert über die Plazenta zum Fötus.

Sinkende Fruchtbarkeit ist in Entwicklungsländern zu einem wachsenden Problem geworden, das möglicherweise zu schwerwiegenden sozioökonomischen Herausforderungen führt.

Der anogenitale Abstand (AGD) ist definiert als der Abstand vom Anus zum Genitalhöcker und wird im fötalen Leben stark durch Androgene beeinflusst, was bei Männern zu einer längeren AGD führt als bei Frauen.

Es hat sich gezeigt, dass die AGD ein empfindlicher Marker für die Androgenexposition im fötalen Leben ist und nach wie vor der empfindlichste Parameter bei der Beurteilung der pränatalen Exposition gegenüber endokrinschädigenden Umwelteinflüssen ist. Daher wurde AGD als Endpunkt in den Richtlinien der US-Umweltschutzbehörde für Studien zur Reproduktionstoxizität identifiziert.

Beim Menschen war die Anwendung milder Analgetika im ersten und zweiten Trimester mit einer verminderten männlichen AGD, angeborenem Kryptorchismus und Hypospadie verbunden, was auf eine unzureichende androgene Wirkung hindeutet. Bei männlichen Säuglingen, die mit Hypospadie geboren wurden, kann die Verringerung der AGD bereits im dritten Trimester beobachtet werden, wenn die fetale AGD im Vergleich zu den normativen fetalen AGD-Daten unter dem fünften Perzentil liegt. Daher kann die fetale AGD bei der Früherkennung unzureichender androgener Wirkung und genitaler Anomalien hilfreich sein.

Im Erwachsenenalter können Störungen der Testosteronproduktion, Unter- und Unfruchtbarkeit sowie Hodenkrebs die Folgen sein.

Beurteilung der Fortpflanzungsfunktion im frühen Leben – Minipubertät Minipubertät ist ein Begriff, der die vorübergehende Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG) im Säuglingsalter sowohl bei Jungen als auch bei Mädchen beschreibt und ein Zeitfenster für die Diagnose endokriner Störungen bietet als zukünftige Fortpflanzungsfunktion. Fortpflanzungshormone üben Auswirkungen auf das Zielgewebe aus und führen zur Follikelreifung, zum Wachstum des Brustgewebes und zur Verdickung der Gebärmutterschleimhaut (Frauen) sowie zum Hoden- und Peniswachstum (Männer). Auf die Minipubertät folgt eine Ruhephase in der mittleren Kindheit bis zur pubertären Reaktivierung der HPG-Achse zu Beginn der Pubertät.

Bisher haben keine prospektiven Humanstudien die Auswirkungen der Analgetikaexposition auf die Fortpflanzungsfunktion untersucht. Die wenigen veröffentlichten retrospektiven Studien werden durch Erinnerungsverzerrungen und/oder das Fehlen einer gründlichen Reproduktionsbewertung beeinträchtigt, und keine Studie hat die Fortpflanzungsfunktion menschlicher Frauen nach der Verwendung milder Analgetika während der Schwangerschaft im Detail untersucht.