哥本哈根镇痛研究 (COPANA)
2020年6月3日 更新者：Anders Juul、Rigshospitalet, Denmark
生殖功能的基本方面是在胎儿生命中建立的，目前人们越来越意识到胎儿暴露对后代生殖健康的潜在影响。
实验研究强烈表明产前暴露于温和镇痛剂如对乙酰氨基酚（例如
扑热息痛）和非甾体抗炎药，NSAIDs（例如
布洛芬和乙酰水杨酸）对男性和女性性腺发育的影响。
生育率下降已成为发展中国家日益严重的问题，可能会导致严重的社会经济挑战，而胎儿接触温和镇痛药会导致部分这些令人担忧的观察结果。这是第一项主要旨在评估胎儿接触温和镇痛药影响的前瞻性人类研究关于男性和女性的生殖功能。
研究概览
详细说明
胎儿性腺发育对成人生殖健康至关重要。 实验研究强烈表明，母亲使用温和的镇痛药（例如 扑热息痛和非甾体类抗炎药 (NSAIDs)）在怀孕期间会影响胎儿性腺发育，并可能对生殖产生严重影响。
在啮齿类动物中，在妊娠早期和中期给予治疗剂量的扑热息痛和非甾体抗炎药会破坏胎儿的内分泌，导致前列腺素合成减少和生殖细胞有丝分裂向减数分裂的延迟转变，导致雌性和雄性性腺中的胎儿生殖细胞凋亡。 雌性后代出生时卵巢重量减轻，卵泡数量减少 (40-50%)。 女性天生就有一定数量的卵泡，这些卵泡在整个生殖生命周期中都会耗尽，不可避免地导致更年期。 因此，在胎儿期建立原始卵泡池对于女性生殖健康至关重要，破坏这一过程会产生重要而持久的后果。 尽管精子发生并不局限于胎儿期，但雄性性腺发育的重要方面在子宫内受到严格调节，而在啮齿类动物中，暴露于温和镇痛剂会导致雄性后代睾丸激素生成减少和生育能力下降。
在成年期，与对照组相比，暴露的动物表现出更长的受孕时间并且每窝产下更少的酒馆。 此外，对啮齿动物的研究表明，在雄性和雌性中，不利的生殖影响会传递给下一代，表明遗传编程发生了改变，即表观遗传变化。
镇痛药在柜台出售，多达 56% 的孕妇在怀孕期间使用温和的镇痛药。 对乙酰氨基酚的生物利用度很高（应用程序。 90%), 反应性代谢物自由地通过胎盘到达胎儿。
生育率下降已成为发展中国家日益严重的问题，可能导致严重的社会经济挑战。
肛门生殖器距离 (AGD) 定义为从肛门到生殖器结节的距离，并且在胎儿期受雄激素的强烈影响，导致男性的 AGD 长于女性。
AGD 已被证明是胎儿生命中雄激素暴露的敏感标志，并且在评估产前对内分泌干扰性环境因素的暴露时仍然是最敏感的参数。 因此，AGD 在美国环境保护署的生殖毒性研究指南中被确定为终点。
在人类中，在孕早期和孕中期使用温和镇痛药与男性 AGD 减少、先天性隐睾症和尿道下裂有关，这表明雄激素作用不足。 在出生时患有尿道下裂的男婴中，早在妊娠晚期就可以看到 AGD 的减少，与正常胎儿 AGD 数据相比，胎儿 AGD 低于第五个百分位数。 因此，胎儿 AGD 可能有助于及早发现雄激素作用不足和生殖器异常。
在成年生活中，后果可能是睾酮生成受损、不孕和不育以及睾丸癌。
生命早期生殖功能的评估——迷你青春期 迷你青春期是一个术语，用于描述男孩和女孩婴儿期下丘脑-垂体-性腺 (HPG) 轴的短暂激活，也是诊断内分泌失调的机会之窗作为未来的生殖功能。 生殖激素对目标组织产生影响，导致卵泡成熟、乳腺组织生长和子宫内膜增厚（女性）以及睾丸和阴茎生长（男性）。 迷你青春期之后是童年中期的静止期，直到 HPG 轴在青春期开始时重新激活。
迄今为止，还没有前瞻性人类研究评估镇痛剂暴露对生殖功能的影响。 已发表的少数回顾性研究受到回忆偏倚和/或缺乏彻底的生殖评估的阻碍，并且没有研究详细评估怀孕期间使用温和镇痛药后人类女性的生殖功能。
研究类型
观察性的
注册 (预期的)
600
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Margit B. Fischer, M.D.
- 电话号码：0045 28790715
- 邮箱：mfis0039@regionh.dk
学习地点
-
-
-
Copenhagen、丹麦、2100
- 招聘中
- Department of Growth and Reproduction, Rigshospitalet
-
接触：
- Anders Juul, M.D., DMSc
- 电话号码：0045 35455064
- 邮箱：anders.juul@rh.regionh.dk
-
接触：
- Margit B. Fischer, M.D., PhD.-student
- 电话号码：0045 28790715
- 邮箱：mfis0039@regionh.dk
-
首席研究员：
- Anders Juul, M.D., DMSc
-
副研究员：
- Margit B. Fischer, M.D., PhD.-student
-
副研究员：
- Casper Hagen, M.D.
-
副研究员：
- Kristian Almstrup, MSc, PhD.
-
Copenhagen、丹麦、2100
- 招聘中
- Department of Obstetrics and Section of fetal medicine, Rigshospitalet
-
接触：
- Peter Damm, M.D., DMSc, PhD.
- 电话号码：0045 35451334
- 邮箱：peter.damm@regionh.dk
-
首席研究员：
- Peter Damm, M.D., DMSc, PhD.
-
副研究员：
- Karin Sundberg, M.D., DMSc, PhD.
-
副研究员：
- Hanne K. Heegaard, Associated professor, PhD.
-
副研究员：
- Rikke N. Møller, Head midwife
-
副研究员：
- Ane L. Rom, Midwife, PhD.
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
是的
有资格学习的性别
全部
取样方法
非概率样本
研究人群
本研究是一项基于人群的前瞻性队列研究，对象为 600 个家庭（健康的孕妇、亲生父亲及其健康的男性/女性后代。
符合纳入标准的孕妇和 Rigshospitalet 产科的准父亲将被邀请参加。
这项研究有两组参与者：
- 专门为这项研究招募的健康婴儿
- 健康婴儿的父母，即母亲和父亲
这两组将包括以下数量（大约）的参与者：
- 600 名健康婴儿（根据丹麦 105 比 100 的预期儿子与女儿比例，我们预计男孩和女孩的分布大致相等）。
- 600 名母亲和 600 名健康婴儿的父亲
描述
纳入标准：
婴儿：
- 单胎妊娠
- 足月妊娠（第 37+0 周至 42+0 周）
父母：
- 母亲和父亲的白种人血统
- 孕妇孕前 BMI 在 18 至 35 kg/m2 之间
排除标准：
婴儿：
• 胎儿畸形或染色体异常
父母：
- 严重的产妇疾病，包括预先存在的产妇糖尿病或甲状腺疾病
- 妊娠糖尿病
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
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控件
怀孕前 3 个月或怀孕期间未服用温和镇痛药的母亲所生的孩子
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裸露
母亲在怀孕前 3 个月或怀孕期间服用温和镇痛药所生的孩子
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产妇服用温和止痛药
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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卵巢体积（女婴）
大体时间：2.5个月大
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卵巢体积，通过腹部超声测量
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2.5个月大
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卵巢卵泡计数（女婴）
大体时间：2.5个月大
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卵巢卵泡计数，通过腹部超声测量
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2.5个月大
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血样（女婴）
大体时间：2.5个月大
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血清代谢物抗苗勒管激素 (AMH)
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2.5个月大
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睾丸体积（男婴）
大体时间：2.5个月大
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睾丸体积，通过超声波测量
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2.5个月大
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血样（男婴）
大体时间：2.5个月大
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血清代谢物睾酮、游离睾酮。
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2.5个月大
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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身长（男女婴）
大体时间：2.5个月大
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长度（厘米）
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2.5个月大
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体重（男女婴）
大体时间：2.5个月大
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重量（公斤）
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2.5个月大
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头围（男女婴）
大体时间：2.5个月大
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用卷尺测量的头围，mm。
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2.5个月大
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腹围（男女婴）
大体时间：2.5个月大
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用卷尺测量的腹围，mm。
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2.5个月大
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身高（父亲）
大体时间：妊娠第 12 周
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以 cm 为单位的高度，由测距仪（Holtain Ltd，Crymych，UK）提供，精度为 0.1 cm
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妊娠第 12 周
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体重（父亲）
大体时间：妊娠第 12 周
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以千克为单位的重量，通过精度为 0.1 kg 的数字秤（SECA delta，707 型）
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妊娠第 12 周
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二头肌皮褶（父亲）
大体时间：妊娠第 12 周
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在二头肌上方测量的皮褶，以毫米为单位（Harpenden 皮褶卡尺，英国指标有限公司，伦敦，英国）
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妊娠第 12 周
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三头肌皮褶（父亲）
大体时间：妊娠第 12 周
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在三头肌上方测量的皮褶，以毫米为单位（Harpenden 皮褶卡尺，英国指标有限公司，伦敦，英国）
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妊娠第 12 周
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侧腹皮褶（父亲）
大体时间：妊娠第 12 周
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在侧面测量的皮褶，以毫米为单位测量（Harpenden 皮褶卡尺，英国指标有限公司，伦敦，英国）
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妊娠第 12 周
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肩胛骨皮褶（父亲）
大体时间：妊娠第 12 周
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测量左侧肩胛骨下方的皮褶，以毫米为单位（Harpenden 皮褶卡尺，British Indicators Ltd，伦敦，英国）
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妊娠第 12 周
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二头肌皮褶（男、女婴）
大体时间：2.5个月大
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在二头肌上方测量的皮褶，以毫米为单位（Harpenden 皮褶卡尺，英国指标有限公司，伦敦，英国）
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2.5个月大
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肱三头肌皮褶（男、女婴）
大体时间：2.5个月大
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在三头肌上方测量的皮褶，以毫米为单位（Harpenden 皮褶卡尺，英国指标有限公司，伦敦，英国）
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2.5个月大
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胁腹皮褶（男、女婴）
大体时间：2.5个月大
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在侧面测量的皮褶，以毫米为单位测量（Harpenden 皮褶卡尺，英国指标有限公司，伦敦，英国）
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2.5个月大
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肩胛骨皮褶（男女婴）
大体时间：2.5个月大
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测量左侧肩胛骨下方的皮褶，以毫米为单位（Harpenden 皮褶卡尺，British Indicators Ltd，伦敦，英国）
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2.5个月大
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窒息、不良事件（新生儿）
大体时间：在研究完成后 1 年内从产后患者档案中检索
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窒息（是/否）
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在研究完成后 1 年内从产后患者档案中检索
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胎粪，不良事件（新生儿）
大体时间：在研究完成后 1 年内从产后患者档案中检索
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离子液体中的胎粪（是/否）
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在研究完成后 1 年内从产后患者档案中检索
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分娩模式
大体时间：在研究完成后 1 年内从产后患者档案中检索
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分娩方式（阴道分娩、剖宫产、器械分娩）（是/否）
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在研究完成后 1 年内从产后患者档案中检索
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出生体重（新生儿）
大体时间：在研究完成后 1 年内从产后患者档案中检索
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出生体重，克
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在研究完成后 1 年内从产后患者档案中检索
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出生身长（新生儿）
大体时间：在研究完成后 1 年内从产后患者档案中检索
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出生身长，厘米
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在研究完成后 1 年内从产后患者档案中检索
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胎龄（新生儿）
大体时间：在研究完成后 1 年内从产后患者档案中检索
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出生时的胎龄、周数和天数
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在研究完成后 1 年内从产后患者档案中检索
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药物摄入量（母亲）
大体时间：从产后一年内的患者问卷中检索
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产前和围产期药物摄入量，整个孕期妈妈每两周在线填写一次
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从产后一年内的患者问卷中检索
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妊娠结局，先兆子痫（母亲）
大体时间：从产后一年内的患者档案中检索
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先兆子痫（是/否）
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从产后一年内的患者档案中检索
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妊娠结局，妊娠高血压（母亲）
大体时间：从产后一年内的患者档案中检索
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妊娠高血压（是/否）
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从产后一年内的患者档案中检索
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妊娠结局、引产（母亲）
大体时间：从产后一年内的患者档案中检索
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减少劳动力（是/否）
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从产后一年内的患者档案中检索
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病史和接触史（父母）
大体时间：半年内从问卷中收回
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问卷调查中的一般健康和生殖健康、怀孕、出生体重、生活方式、饮酒和吸烟习惯
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半年内从问卷中收回
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青春期史（父母）
大体时间：半年内从问卷中收回
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青春期史，包括初潮年龄、与同龄人相比的青春期时间、父母母亲的绝经年龄等，来自问卷调查
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半年内从问卷中收回
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血液样本（母亲）
大体时间：妊娠第 12 周和产后 2.5 个月
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血液样本将从肘前静脉抽取，并将测量类固醇激素代谢物和生殖激素代谢物。 睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮 (DHEA)、硫酸脱氢表雄酮 (DHEAS)、雌二醇、雌酮、黄体酮、17-羟孕酮：内部质谱法；涡轮流 (LC-MS/MS)。 促黄体激素 (LH)、促卵泡激素 (FSH)、性激素结合球蛋白 (SHBG)：时间分辨免疫荧光免疫测定；德尔菲亚，图尔科，芬兰。 抑制素 B：特异性酶联免疫吸附试验；贝克曼库尔特第二代。 抗苗勒管激素 (AMH)：特异性酶免疫测定法；免疫技术公司贝克曼库尔特公司。 INSL3：时间分辨免疫荧光免疫测定。 IGF-I 和 IGFBP-3 将使用免疫测定法（iSYS、iDS）进行分析。 |
妊娠第 12 周和产后 2.5 个月
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尿样（母亲）
大体时间：妊娠第 12 周和产后 2.5 个月
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尿液样本将收集在一个杯子中并分析： 使用内部质谱法的类固醇激素代谢物；涡轮流 (LC-MS/MS)。 糖蛋白激素，特别是 FSH 和 LH，使用免疫测定法。 内分泌干扰化学品，特别是邻苯二甲酸盐、苯酚、全氟化合物和对羟基苯甲酸酯，也使用内部质谱法；涡轮流 (LC-MS/MS)。 |
妊娠第 12 周和产后 2.5 个月
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血液样本（父亲）
大体时间：妊娠第 12 周
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血液样本将从肘前静脉抽取，并将测量类固醇激素代谢物和生殖激素代谢物： 睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮 (DHEA)、硫酸脱氢表雄酮 (DHEAS)、雌二醇、雌酮、黄体酮、17-羟孕酮：内部质谱法；涡轮流 (LC-MS/MS)。 促黄体激素 (LH)、促卵泡激素 (FSH)、性激素结合球蛋白 (SHBG)：时间分辨免疫荧光免疫测定；德尔菲亚，图尔科，芬兰。 抑制素 B：特异性酶联免疫吸附试验；贝克曼库尔特第二代。 抗苗勒管激素 (AMH)：特异性酶免疫测定法；免疫技术公司贝克曼库尔特公司。 INSL3：时间分辨免疫荧光免疫测定。 IGF-I 和 IGFBP-3 将使用免疫测定法（iSYS、iDS）进行分析。 |
妊娠第 12 周
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尿样（父亲）
大体时间：妊娠第 12 周
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尿液样本将收集在一个杯子中并分析： 使用内部质谱法的类固醇激素代谢物；涡轮流 (LC-MS/MS)。 糖蛋白激素，特别是 FSH 和 LH，使用免疫测定法。 内分泌干扰化学品，特别是邻苯二甲酸盐、苯酚、全氟化合物和对羟基苯甲酸酯，也使用内部质谱法；涡轮流 (LC-MS/MS)。 |
妊娠第 12 周
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肛门生殖器距离（AGD）（男婴和女婴）
大体时间：2.5个月大
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从肛门到生殖结节的距离，用尺子测量，单位为毫米
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2.5个月大
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肛门生殖器距离（AGD）（男婴和女婴）
大体时间：应用程序。胎龄 30 周
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肛门到生殖器结节的距离，孕晚期B超
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应用程序。胎龄 30 周
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血样（女婴）
大体时间：2.5个月大
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（雌二醇和抑制素 B、黄体生成素 (LH)/卵泡刺激素 (FSH) 比率）
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2.5个月大
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血样（男婴）
大体时间：2.5个月大
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生殖激素的血清代谢物（AMH、抑制素 B 水平、抑制素 B/FSH 和 LH/FSH 的比率）
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2.5个月大
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使用外部男性化评分 (EMS) 对外生殖器进行分类（男婴和女婴）。 EMS 提供外生殖器男性化程度的客观总分。
大体时间：2.5个月大
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单项得分，最高12分。 评估如下： 生殖器结节分类，用尺子测量长度（mm）>30mm=3分，21-30mm=2分，11-20mm=1分，<10mm=0分）性腺位置，（客观评价）：阴阴阴囊= 1.5 分，腹股沟-阴囊 = 1，腹股沟 = 0.5 分，不可触及 = 0 分 尿道部位（客观评估）：典型男性 = 3 分，冠状/腺体 = 2.5 分，阴茎 = 2分，阴茎阴囊 = 1,5 分，会阴 = 0,5 分，典型女性 = 0 分。 阴唇/阴囊融合（客观评估）：融合 = 3 分，后部融合 = 1.5 分，未融合 = 0 分。 |
2.5个月大
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青春期分期（男婴和女婴）
大体时间：2.5个月大
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使用 Tanners 分类的青春期分期（包括通过 Prader 睾丸计评估的男孩睾丸大小）
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2.5个月大
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阴茎测量（男婴）
大体时间：2.5个月大
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用尺子测量阴茎
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2.5个月大
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表观遗传分析（男婴和女婴）
大体时间：单次测定，2.5月龄
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调节激素信号的位点的表观遗传变异
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单次测定，2.5月龄
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尿样 (10 mL)（男婴和女婴）
大体时间：2.5个月大
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使用内部质谱法的类固醇激素代谢物；涡轮流 (LC-MS/MS)。 糖蛋白激素，特别是 FSH 和 LH，使用免疫测定法。 内分泌干扰化学品，特别是邻苯二甲酸盐、苯酚、全氟化合物和对羟基苯甲酸酯，也使用内部质谱法；涡轮流 (LC-MS/MS)。 |
2.5个月大
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体检报告（母）
大体时间：从早孕登记到分娩每 2 周一次
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关于药物消耗的具体医疗报告，包括。
止痛药
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从早孕登记到分娩每 2 周一次
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基因分析（男婴和女婴）
大体时间：单次测定，2.5月龄
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不同遗传基因座的基因分型（基因座调节的遗传变异）激素信号，例如
FSHB等
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单次测定，2.5月龄
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子宫内膜厚度（女婴）
大体时间：2.5个月大
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子宫内膜厚度，通过腹部超声测量
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2.5个月大
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子宫体积（女婴）
大体时间：2.5个月大
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子宫体积，通过腹部超声测量
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2.5个月大
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Anders Juul, Professor、Department of Growth and Reproduction, Rigshospitalet
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Lanciotti L, Cofini M, Leonardi A, Penta L, Esposito S. Up-To-Date Review About Minipuberty and Overview on Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis Activation in Fetal and Neonatal Life. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Jul 23;9:410. doi: 10.3389/fendo.2018.00410. eCollection 2018.
- Dean A, van den Driesche S, Wang Y, McKinnell C, Macpherson S, Eddie SL, Kinnell H, Hurtado-Gonzalez P, Chambers TJ, Stevenson K, Wolfinger E, Hrabalkova L, Calarrao A, Bayne RA, Hagen CP, Mitchell RT, Anderson RA, Sharpe RM. Analgesic exposure in pregnant rats affects fetal germ cell development with inter-generational reproductive consequences. Sci Rep. 2016 Jan 27;6:19789. doi: 10.1038/srep19789.
- Arendrup FS, Mazaud-Guittot S, Jegou B, Kristensen DM. EDC IMPACT: Is exposure during pregnancy to acetaminophen/paracetamol disrupting female reproductive development? Endocr Connect. 2018 Jan;7(1):149-158. doi: 10.1530/EC-17-0298. Epub 2018 Jan 5.
- Kristensen DM, Mazaud-Guittot S, Gaudriault P, Lesne L, Serrano T, Main KM, Jegou B. Analgesic use - prevalence, biomonitoring and endocrine and reproductive effects. Nat Rev Endocrinol. 2016 Jul;12(7):381-93. doi: 10.1038/nrendo.2016.55. Epub 2016 May 6.
- Kristensen DM, Hass U, Lesne L, Lottrup G, Jacobsen PR, Desdoits-Lethimonier C, Boberg J, Petersen JH, Toppari J, Jensen TK, Brunak S, Skakkebaek NE, Nellemann C, Main KM, Jegou B, Leffers H. Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat. Hum Reprod. 2011 Jan;26(1):235-44. doi: 10.1093/humrep/deq323. Epub 2010 Nov 8.
- Holm JB, Mazaud-Guittot S, Danneskiold-Samsoe NB, Chalmey C, Jensen B, Norregard MM, Hansen CH, Styrishave B, Svingen T, Vinggaard AM, Koch HM, Bowles J, Koopman P, Jegou B, Kristiansen K, Kristensen DM. Intrauterine Exposure to Paracetamol and Aniline Impairs Female Reproductive Development by Reducing Follicle Reserves and Fertility. Toxicol Sci. 2016 Mar;150(1):178-89. doi: 10.1093/toxsci/kfv332. Epub 2016 Jan 5.
- BAKER TG. A QUANTITATIVE AND CYTOLOGICAL STUDY OF GERM CELLS IN HUMAN OVARIES. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1963 Oct 22;158:417-33. doi: 10.1098/rspb.1963.0055. No abstract available.
- Reel JR, Lawton AD, Lamb JC 4th. Reproductive toxicity evaluation of acetaminophen in Swiss CD-1 mice using a continuous breeding protocol. Fundam Appl Toxicol. 1992 Feb;18(2):233-9. doi: 10.1016/0272-0590(92)90051-i.
- Johansson HK, Jacobsen PR, Hass U, Svingen T, Vinggaard AM, Isling LK, Axelstad M, Christiansen S, Boberg J. Perinatal exposure to mixtures of endocrine disrupting chemicals reduces female rat follicle reserves and accelerates reproductive aging. Reprod Toxicol. 2016 Jun;61:186-94. doi: 10.1016/j.reprotox.2016.03.045. Epub 2016 Apr 2.
- Ersboll AS, Hedegaard M, Damm P, Johansen M, Tabor A, Hegaard HK. Changes in the pattern of paracetamol use in the periconception period in a Danish cohort. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015 Aug;94(8):898-903. doi: 10.1111/aogs.12667. Epub 2015 May 29.
- Lind DV, Main KM, Kyhl HB, Kristensen DM, Toppari J, Andersen HR, Andersen MS, Skakkebaek NE, Jensen TK. Maternal use of mild analgesics during pregnancy associated with reduced anogenital distance in sons: a cohort study of 1027 mother-child pairs. Hum Reprod. 2017 Jan;32(1):223-231. doi: 10.1093/humrep/dew285. Epub 2016 Nov 16.
- Rebordosa C, Zelop CM, Kogevinas M, Sorensen HT, Olsen J. Use of acetaminophen during pregnancy and risk of preeclampsia, hypertensive and vascular disorders: a birth cohort study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2010 May;23(5):371-8. doi: 10.3109/14767050903334877.
- Nitsche JF, Patil AS, Langman LJ, Penn HJ, Derleth D, Watson WJ, Brost BC. Transplacental Passage of Acetaminophen in Term Pregnancy. Am J Perinatol. 2017 May;34(6):541-543. doi: 10.1055/s-0036-1593845. Epub 2016 Nov 2.
- Myrskyla M, Kohler HP, Billari FC. Advances in development reverse fertility declines. Nature. 2009 Aug 6;460(7256):741-3. doi: 10.1038/nature08230.
- Tromp M, Ravelli AC, Reitsma JB, Bonsel GJ, Mol BW. Increasing maternal age at first pregnancy planning: health outcomes and associated costs. J Epidemiol Community Health. 2011 Dec;65(12):1083-90. doi: 10.1136/jech.2009.095422. Epub 2010 Aug 13.
- Gallavan RH Jr, Holson JF, Stump DG, Knapp JF, Reynolds VL. Interpreting the toxicologic significance of alterations in anogenital distance: potential for confounding effects of progeny body weights. Reprod Toxicol. 1999 Sep-Oct;13(5):383-90. doi: 10.1016/s0890-6238(99)00036-2.
- Juul A, Almstrup K, Andersson AM, Jensen TK, Jorgensen N, Main KM, Rajpert-De Meyts E, Toppari J, Skakkebaek NE. Possible fetal determinants of male infertility. Nat Rev Endocrinol. 2014 Sep;10(9):553-62. doi: 10.1038/nrendo.2014.97. Epub 2014 Jun 17.
- Dean A, Sharpe RM. Clinical review: Anogenital distance or digit length ratio as measures of fetal androgen exposure: relationship to male reproductive development and its disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jun;98(6):2230-8. doi: 10.1210/jc.2012-4057. Epub 2013 Apr 8.
- Leverrier-Penna S, Mitchell RT, Becker E, Lecante L, Ben Maamar M, Homer N, Lavoue V, Kristensen DM, Dejucq-Rainsford N, Jegou B, Mazaud-Guittot S. Ibuprofen is deleterious for the development of first trimester human fetal ovary ex vivo. Hum Reprod. 2018 Mar 1;33(3):482-493. doi: 10.1093/humrep/dex383.
- Snijder CA, Kortenkamp A, Steegers EA, Jaddoe VW, Hofman A, Hass U, Burdorf A. Intrauterine exposure to mild analgesics during pregnancy and the occurrence of cryptorchidism and hypospadia in the offspring: the Generation R Study. Hum Reprod. 2012 Apr;27(4):1191-201. doi: 10.1093/humrep/der474. Epub 2012 Feb 2.
- Gilboa Y, Perlman S, Kivilevitch Z, Messing B, Achiron R. Prenatal Anogenital Distance Is Shorter in Fetuses With Hypospadias. J Ultrasound Med. 2017 Jan;36(1):175-182. doi: 10.7863/ultra.16.01006. Epub 2016 Nov 28.
- Mendiola J, Stahlhut RW, Jorgensen N, Liu F, Swan SH. Shorter anogenital distance predicts poorer semen quality in young men in Rochester, New York. Environ Health Perspect. 2011 Jul;119(7):958-63. doi: 10.1289/ehp.1103421. Epub 2011 Mar 4.
- Kuiri-Hanninen T, Sankilampi U, Dunkel L. Activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in infancy: minipuberty. Horm Res Paediatr. 2014;82(2):73-80. doi: 10.1159/000362414. Epub 2014 Jul 5.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年3月1日
初级完成 (预期的)
2022年4月1日
研究完成 (预期的)
2022年4月1日
研究注册日期
首次提交
2020年4月20日
首先提交符合 QC 标准的
2020年4月27日
首次发布 (实际的)
2020年4月30日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年6月5日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年6月3日
最后验证
2020年6月1日
更多信息
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